[發(fā)明專利]噻吩并吡咯酰胺類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202110862241.7 | 申請日： | 2021-07-29 |
| 公開（公告）號： | CN113527327A | 公開（公告）日： | 2021-10-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊金飛 | 申請（專利權(quán)）人： | 守恒（廈門）醫(yī)療科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D495/04 | 分類號： | C07D495/04;A61P35/00 |
| 代理公司： | 廈門荔信航知專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 35247 | 代理人： | 馬小玲 |
| 地址： | 361006 福建省廈*** | 國省代碼： | 福建;35 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 噻吩 吡咯 酰胺類 衍生物 及其 腫瘤 藥物 中的 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及噻吩并吡咯酰胺類衍生物和制備方法，及其作為MEK抑制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的提供一種通式所示的噻吩并吡咯酰胺類衍生物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；本發(fā)明所述MEK抑制劑具有特異性和有效性，具有更為廣闊的發(fā)展前景。本發(fā)明通過實驗結(jié)果顯示，本課題組合成的噻吩并吡咯酰胺類衍生物具有開發(fā)靶向抗腫瘤藥物的前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及噻吩并吡咯酰胺類衍生物和制備方法，及其作為MEK抑制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
惡性腫瘤嚴重影響人類的壽命，且發(fā)病率和致死率在全球呈逐年增長趨勢。 2018年全球有約1810萬新增惡性腫瘤患者。而在中國每年新增410萬惡性腫瘤患者，且260萬人死于惡性腫瘤。以基因突變類型導(dǎo)向的靶標治療，已經(jīng)成為惡性腫瘤治療的主要趨勢。RAS/RAF/MEK/ERK信號通路在腫瘤發(fā)生和進展中起著重要的作用，調(diào)控細胞的增殖和凋亡。研宄發(fā)現(xiàn)，三分之一的惡性腫瘤，會有RAS/RAF/MEK/ERK通路的上調(diào)發(fā)生。RAS突變的腫瘤占所有腫瘤的30％， RAF突變的腫瘤占所有腫瘤的7％。MEK激酶位于RAF下游，包含7個激酶(MEK1，MEK2，MEK3-7)。其MEK1和MEK2為密切相關(guān)的，雙特異性酪氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。MEK激酶在他們的特異性MAP激酶底物活性環(huán)內(nèi)選擇性地磷酸化酪氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基。MEK包含一個氨基末端，一個催化域，一個羧基末端。催化域同源性大，而氨基和羧基末端多樣化。ERK1和ERK2為目前唯一已知的MEK1/2的底物，因此MEK1/2為腫瘤治療的具有吸引力的靶標。
近年來，MEK抑制劑的開發(fā)及其在腫瘤治療中的應(yīng)用取得了很大的進展。 CI-1040是第一個進入臨床試驗的MEK抑制劑，由輝瑞/華納蘭伯特公司研發(fā)推進。該化合物是一種新類型苯羥肟酸酯類化合物，由其前體鄰氨基苯甲酸衍生而來的MEK抑制劑。但由于CI-1040溶解性差，清除速度快，血藥暴露量不理想，從而導(dǎo)致2003年完成的兩項Ⅱ期研宄，因抗腫瘤活性不足而告以失敗。然后，輝瑞/華納－蘭伯特公司優(yōu)化了CI-1040的羥肟酸酯側(cè)鏈，從而改善溶解度和口服用藥的暴露，這一努力使得輝瑞/華納－蘭伯特公司發(fā)現(xiàn)了PD－0325901。但在臨床試驗中，患者被觀察到該化合物可穿透血腦屏障并產(chǎn)生神經(jīng)方面的毒副作用。接著，進行了一系列的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作，發(fā)現(xiàn)了考比替尼，該藥于2015年獲得FDA的批準并上市，但該化合物的藥效并不突出。同時，阿瑞生物在PD－0325901的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了一個新系列的苯并咪唑類化合物司魯替尼，其中用4-N取代4-F，既保留H受體也避免了血腦屏障的穿透，但不幸地是藥物活性被降低了。另一種化合物比尼替尼于2018年獲得FDA批準，與AZD244具有相同的核心結(jié)構(gòu)。然而，這種化合物被發(fā)現(xiàn)能夠透過血腦屏障，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。長期以來，藥物合成研究領(lǐng)域一直關(guān)注新型支架、高效率、無毒副作用的MEK抑制劑開發(fā)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新型噻吩并吡咯酰胺類衍生物；以及該衍生物的制備方法和其作為MEK靶點抑制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：本發(fā)明的提供一種通式(I)所示的噻吩并吡咯酰胺類衍生物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；
所述R1選自氫、鹵素、C1-C6烷基、烯烴基或炔烴基。
所述X或Y選自氫、鹵素、C1-C6烷基。
本發(fā)明通式(I)所示的N-環(huán)丙基甲氧基咪唑酰胺類衍生物，選自：
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