[發明專利]白細胞介素32作為靶點在篩選靶向治療食管鱗癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110842662.3
• 申請日: 2021-07-26
• 公開（公告）號: CN113621690B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 崔永萍;孔鵬洲;徐曉琴;楊昕;成曉龍
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: C12Q1/6851
• 分類號: C12Q1/6851;C12Q1/6886;C12Q1/02
• 代理公司: 太原晉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 14110
• 代理人: 翟沖燕

本發明屬于醫學、細胞生物學、生物化學、分子生物學技術領域，提供了白細胞介素32即IL32作為靶點在篩選靶向治療食管鱗癌藥物中的應用。將白細胞介素32作為靶點篩選抗食管鱗癌藥物的活性成分，即特異性的白細胞介素32靶向抑制劑。ESCC腫瘤樣本中IL32的表達量顯著高于癌旁組織，敲低IL32顯著抑制ESCC細胞的增殖、遷移和侵襲能力，而過表達IL32促進ESCC細胞的增殖、遷移和侵襲能力。蛋白印跡顯示IL32促進ESCC細胞發生上皮間質轉化。IL32基因可能通過促進ESCC細胞發生上皮間質轉化從而發揮促癌作用，抑制IL32可能成為治療ESCC的一種方法。

技術領域

本發明屬于醫學、細胞生物學、生物化學、分子生物學技術領域，具體涉及白細胞介素32作為靶點在篩選靶向治療食管鱗癌藥物中的應用。

背景技術

食管癌是人類常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率居全球第七位，死亡率居全球第六位。我國是食管癌高發國家，發病率和死亡率分別高居所有惡性腫瘤的第六位和第四位，其組織學類型以食管鱗狀細胞癌（Esophageal?squamous?cell?carcinoma，ESCC）為主，發病人群主要集中在我國山西、河南、河北交界的太行山區、新疆地區和閩粵一帶。由于ESCC早期缺乏特異癥狀，臨床缺乏早期診斷的特異性標志物以及有效的治療靶點，因此發現晚、療效差、臨床預后極差，5年總體生存率只有30%。因此加強對食管癌尤其是ESCC的癌變機理、轉移機制的研究、篩選早期診斷和預后預測標記物、尋找新的治療靶點有著重要的意義。

白介素32（Interleukin?32，IL32）是一種新近發現的炎癥因子。IL-32基因（GeneID:?9235，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/338968905）定位于人16p13.3，1992年Dahl等人首次發現其選擇性地表達于IL-2活化的自然殺傷細胞因此命名為自然殺傷因子4（natural?killer?cell?transcript?4，NK4）[1]；進一步研究發現其具有促炎作用，因此更名為IL-32[2-4]。IL-32含有８個外顯子，因其pre-mRNA水平的不同剪接，形成９種不同亞型，每個亞型都含有一個與細胞粘附相關的精氨酸(R)-甘氨酸(G)天冬氨酸(D)序列[5]。

作為一種炎性因子，IL32主要在免疫細胞及上皮細胞表達，可誘導IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等多種炎性因子的表達，在病原微生物感染和炎性疾病包括類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺炎等的發生發展過程中發揮抗炎或促炎作用。此外，IL-32在腫瘤中發揮重要作用，可通過不同信號通路如NF-κB、VEGF-STAT3、MMP-2等影響人類腫瘤如乳腺癌、肺癌、頭頸鱗癌、胃癌、肝癌、卵巢癌等的侵襲、轉移、增殖以及凋亡。

但目前在食管鱗癌相關的研究報道較少。Nabeki?B等發現179例ESCC術后患者中IL32陽性與Treg細胞高浸潤均與腫瘤T分期呈正相關，均顯示預后差，二者聯合可作為食管癌預后因素之一[6]。2020年Diakowska?D等研究發現，IL32在ESCC中組織和血清中均高表達，與分期晚及淋巴結轉移有關[7]。Yousif?NG等人通過65例食管癌樣本和35例正常食管組織的免疫組化發現發現食管癌組織中IL32及磷酸化的NF-κB和p38?MAPK表達均顯著上調，提示IL32可能激活二者促進食管癌的發生發展[8]。但對IL32在ESCC中的作用和分子機制尚不清楚，能否作為治療ESCC的靶點尚無報道。

發明內容