[發明專利]糖胺聚糖的化合物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 202110839923.6
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN113893354A
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 林華洋
• 申請（專利權）人: 霍利斯通生物技術有限責任公司
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K31/454;A61K31/7068;A61K31/18;A61K31/635;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 張燕華

本發明涉及將藥物與糖胺聚糖，例如透明質酸(HA)綴合的化合物，其中所述藥物用于治療多種疾病，例如炎癥、自身免疫疾病、過敏癥、感染且優選地，癌癥。本發明的綴合化合物可通過用作靶藥物遞送載體的糖胺聚糖與CD44細胞表面受體的相互作用來增加藥物在疾病的特定位點的濃度，然后增強定點遞送的(site?delivered)藥物的治療功效并減少全身性副作用。

本申請為中國專利申請號201480052224.5(發明名稱：糖胺聚糖的化合物、 其制備方法及用途；申請日：2014年06月27日)的分案

技術領域

本發明涉及由與藥物綴合的糖胺聚糖組成的化合物，并且也涉及該化合物 的制備方法和用途。

背景技術

細胞外基質(extracellular matrix，ECM)是響應于刺激而調節細胞功能和相 互作用的相互作用分子的動態組合。一類細胞外基質大分子，糖胺聚糖，是已 知參與大量正常和不正常的生物過程的分子，所述生物過程包括細胞遷移 (migration)、分化(differentiation)、增殖(proliferation)、免疫反應(immune response)和細胞骨架的組織(cytoskeletal organization)。

糖胺聚糖(Glycosaminoglycans，GAGs)是包括重復性二糖單元 (disaccharideunits)的無支鏈的聚合物。這些二糖單元總是包含氨基糖(N-乙酰 葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)，所述氨基糖在大多數情況下是硫酸化(sulfated)， 第二種糖通常是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)。由于GAGs的大部分糖 殘基上羧基或硫酸根(sulfate)的存在，GAGs是高度帶負電荷的，且因此， GAGs是強親水性的。GAGs往往采取高度延展的構象，并形成空間填充性且 耐壓縮力的基質。已通過其糖殘基、這些殘基之間的鍵的類型以及硫酸根基團 的數目和位置區分了四組主要的GAGs。它們包括：(1)透明質酸(hyaluronan， HA)，(2)硫酸軟骨素(chondroitin sulphate)及硫酸皮膚素(dermatan sulfate)，(3) 硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)及肝素(heparin)，以及(4)硫酸角質素(keratan sulfate)。

透明質酸(Hyaluronan，也稱為hyaluronic acid、hyaluronate或HA)是 GAGs中最簡單的。其由非硫酸化的二糖單元，具體地，N-乙酰葡糖胺和葡萄 糖醛酸，的規律性重復序列組成。其分子量可從400道爾頓(二糖)至超過數 百萬道爾頓變化。其可以以不同的量存在于所有組織，例如皮膚、軟骨和眼睛 中，并且以流體形式存在于大部分成體動物中。其在早期胚胎中尤為豐富。在 關節軟骨中，透明質酸可形成對于軟骨功能非常重要的大的聚集物。此外，細 胞運動性和免疫細胞的粘附通過細胞表面受體RHAMM(針對透明質酸介導的運動性的受體)和CD44介導。

HA由單一蛋白酶，透明質酸合成酶(Hyaluronan synthetas,HAS)介導，在 細胞表面的內膜處受到生長中的聚合物擠壓而直接合成，合成時透明質酸會被 擠出細胞外部。相比之下，其他的GAGs在細胞內部高爾基體內被合成并與一 些核心蛋白結合，然后通過胞吐作用釋放。脊椎動物組織中的體內HA降解通 過順序性地去除糖的透明質酸酶和外切糖苷酶(exoglycosidase)介導。哺乳動物 型透明質酸酶同時具有水解和轉糖苷酶活性并可降解透明質酸和軟骨素。在結 締組織中，透明質酸與水結合的水合作用會在組織之間形成空間，從而產生有 利于細胞運動和增殖的環境。透明質酸在與細胞運動性有關的生物學現象中扮 演關鍵作用，所述與細胞運動性有關的生物學現象包括快速發育、再生、修復、 胚胎發生、胚胎發育、傷口愈合、血管生成以及腫瘤發生。