[發明專利]一種醋酸阿比特龍軟膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 202110831056.1
• 申請日: 2021-07-22
• 公開（公告）號: CN113616614A
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 倪晟;王振環;夏金強;廖志雄;趙航;徐兵勇;王思敏;周亮;陳鴻翔
• 申請（專利權）人: 浙江和澤醫藥科技股份有限公司;杭州和澤坤元藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K47/14;A61K47/44;A61K47/22;A61K47/28;A61K31/58;A61P35/00
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本發明公開了一種醋酸阿比特龍軟膠囊及其制備方法。該軟膠囊是由內容物和膠囊殼組成，所述內容物包含醋酸阿比特龍、辛酸癸酸單雙甘油酯、吐溫80、司盤80和丁基羥基茴香醚；所述膠囊殼由軟膠囊材質組成，其組成包括：明膠、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液，各組分比例為1:0.74:0.35:0.35。本發明所提供的醋酸阿比特龍軟膠囊空腹口服后，與原研藥Zytiga(規格250mg)相比，在消化道上無需經過原研藥Zytiga的溶出步驟，口服生物利用度提高至12.5倍，個體間變異性低，且消除了原研藥Zytiga餐后給藥出現的阿比特龍暴露量明顯升高的現象。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種醋酸阿比特龍軟膠囊及其制備方法。

背景技術

醋酸阿比特龍(Abiraterone Acetate)為一種白色至灰白色、不吸濕的結晶性粉末。醋酸阿比特龍是阿比特龍前體藥物，一種17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)的選擇性不可逆抑制劑。該酶可在睪丸和腎上腺組織中表達并通過17α羥化作用和C17,20鍵的裂解分別催化孕烯諾龍和孕酮向睪酮前體、DHEA和雄烯二酮的轉化。阿比特龍可以抑制CYP17的活性從而阻止睪丸、腎上腺和腫瘤中的睪酮合成。前列腺癌是一種雄激素依賴疾病，在控制前列腺癌的發展中睪酮的抑制是一個關鍵的藥理工具。醋酸阿比特龍的化學結構如下式1所示：

醋酸阿比特龍作為一種親脂性化合物，其辛醇-水分配系數為5.12(LogP)，芳族氮的pKa為5.19，幾乎不溶于水(0.01mg/ml)，且滲透壓差，為BCS四類藥物，口服吸收時的生物利用率極低。

原研藥Zytiga醋酸阿比特龍片劑(規格250mg)由比利時Janssen-CilagInternational N.V.開發，非活性成分包括：膠體二氧化鈦、交聯羧甲基纖維素鈉、一水合乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚維酮和十二烷基硫酸鈉。在美國被批準與與潑尼松合用，治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。原研藥Zytiga口服生物利用度非常低(小于10％)，每天給藥劑量高達1000mg，但僅有小于10％的藥物能夠發揮藥效。

原研藥Zytiga的處方信息說明，必須在空腹時服用，并且在服藥之前至少2小時內和服藥后至少1小時內不應攝入食物，說明食物對醋酸阿比特龍吸收有很大影響，市售制劑要求僅能在餐前特定時間段服用。Zytiga說明書強調醋酸阿比特龍與食物一起給予時，阿比特龍的全身性暴露量增加。具體地，在醋酸阿比特龍與低脂肪膳食(7％脂肪、300卡路里)一起給予時，阿比特龍Cmax和AUC_0-∞分別增加約7倍和5倍；在醋酸阿比特龍與高脂肪膳食(57％脂肪、825卡路里)一起給予時，阿比特龍Cmax和AUC_0-∞分別增加約17倍和10倍。雖然醋酸阿比特龍口服治療晚期前列腺癌效果良好，但其溶解性低、滲透壓差的特性給制劑開發帶來了嚴重困擾。

專利CN106687112A提供了一種改良型醋酸阿比特龍制劑，通過控制原料藥醋酸阿比特龍的粒徑，使得一種阿比特龍的單位劑型，其中500mg劑量的單位劑型與1000mg劑量Zytiga在空腹狀態的健康男性受試者中生物等效、生物利用度提高1倍。雖然該制劑劑量縮減500mg，但僅將醋酸阿比特龍進行粉碎，控制粒徑在較小范圍，以利于溶出和吸收，并未能增加醋酸阿比特龍對胃腸道上皮細胞的滲透性，口服生物利用度仍然很低，且粉碎后導致醋酸阿比特龍比表面積過大，增大了醋酸阿比特龍氧化的風險。

專利CN102961358B涉及一種醋酸阿比特龍液體膠囊，包括膠囊殼和內容物，其特征在于：所述內容物由醋酸阿比特龍、溶劑、單脂肪酸甘油酯和抗氧劑組成：所述溶劑選自：甘油脂肪酸雙酯、甘油脂肪酸三酯、1，2-丙二醇和它們的混合物。但該液體膠囊內容物中含有丙二醇在儲存過程中可以從內容物中揮發，致使內容物中丙二醇含量會嚴重降低，導致阿比特龍析出，可能產生重大的質量問題。