[發(fā)明專利]去勢治療相關癥狀的治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110830219.4
• 申請日: 2015-09-08
• 公開（公告）號: CN113521068A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設計）人: C·T·本森
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61P35/00;A61P19/08;A61P21/00;A61P15/08;A61P13/08;A61P5/26
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 王穎煜;林毅斌

本發(fā)明提供了一種治療去勢治療相關的癥狀的方法，包括向需要該治療的患者施用有效量的式I化合物或其藥學可接受鹽：。

本申請是申請日為2015年9月8日，申請?zhí)枮?01580048887.4，名稱為“去勢治療相關癥狀的治療”的發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及使用(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙基酯或其藥學可接受鹽治療去勢治療相關癥狀。

本發(fā)明為去勢治療相關癥狀治療領域。去勢治療（ADT）或雄激素抑制療法是一種常見的療法，用以與其他聚焦于根除前列腺癌的治療選項相結合來降低前列腺癌攻擊性。ADT期間，雄激素或者雄性荷爾蒙的水平在身體中減少以阻止它們到達前列腺癌細胞。雄激素，例如睪酮和二氫睪酮（DHT），刺激前列腺癌細胞的生長。然而，已發(fā)現(xiàn)如果雄激素水平降低，前列腺癌可更加緩慢地生長或甚至萎縮。在美國，據(jù)估計約三分之一的前列腺癌患者在治療其疾病期間將會在某點上接受ADT。

存在多種可用于降低雄激素水平的治療選項，例如睪丸切除術或者手術閹割，促黃體生長激素釋放激素（LHRH）類似物，例如亮丙瑞林（在美國冠以商標Lupron?, Eligard?出售），戈舍瑞林（在美國冠以商標Zoladex?出售），曲普瑞林（在美國冠以商標Trelstar?出售）和組氨瑞林（在美國冠以商標Vantas?出售）和LHRH拮抗劑，例如地加瑞克（在美國冠以商標Firmagon?出售）和阿比特龍（在美國冠以商標Zytiga?出售）。

大多數(shù)患有晚期前列腺癌的男人對ADT反應良好。ADT通常在基于臨床分期（T3疾病）的前列腺癌擴散出前列腺囊時需要，該時期為使用了GnRH激動劑/拮抗劑或者化學閹割的轉移性前列腺癌的第一線。

激素治療存在潛在的副作用，其可對生活質量具有有害影響并增加病人的ADT治療終止風險。例如，副作用可包括減少或無性欲，勃起功能障礙，男性性器官的收縮，熱潮紅，骨質疏松癥，貧血，肌肉質量減少，肌肉力量下降，身體脂肪增加和體重上漲，這些都歸因于荷爾蒙睪酮和雌激素水平的改變。目前，用于ADT相關副作用的治療方法為本領域已知。參見US 2009/0143344（熱潮紅-5HT2A或者D2R拮抗劑）；US 2007/0281977（熱潮紅-毒蕈堿受體拮抗劑）；US 2008/0080143（骨質疏松癥，骨折，BMD損失，熱潮紅，男性乳腺發(fā)育，脫發(fā)-托瑞米芬）。然而，本領域仍然需要可降低ADT的某些副作用的替代療法。事實上，直至最近，推薦嘗試間歇去勢（IAD）以通過在已響應ADT的患者中停止治療和隨后當證據(jù)顯示疾病再次發(fā)生或者惡化時重新開始ADT來最小化醫(yī)學閹割的副作用。然而，一組1749位患者隨機進行連續(xù)ADT與IAD、平均隨訪時間為9.8年的試驗證明連續(xù)ADT優(yōu)于IAD。提高ADT副作用耐受能力的治療可導致依從性的改善并給患者帶來更好的結果。

已發(fā)現(xiàn)選擇性雄激素受體調節(jié)劑（SARM）在雄激素組織中顯示出不同的活性譜。特別地，該類藥劑優(yōu)選在合成代謝組織例如肌肉或者骨骼中顯示出雄激素激動劑活性，但在其他雄激素組織例如前列腺或者精囊中僅顯示部分激動劑或甚至拮抗劑活性。因此，使用雄激素受體（AR）調節(jié)劑可減輕前列腺癌患者的ADT癥狀。

圖1闡明了實施例1化合物導致在睪丸切除8周并對任何雄激素刺激超級靈敏的大鼠中治療8周之后未見顯著的精囊重量增長。

圖2闡明了實施例1化合物導致在睪丸切除8周的大鼠中治療8周之后腰椎小梁骨礦物質密度（LV-TBMD）顯著增加并顯示出腰椎小梁骨礦物質含量（LV-TBMC）和橫截面面積（LV-TA）的增加趨勢。

圖3闡明了庚酸睪酮（TE）（1 mg/Kg-天）和多種劑量的實施例1化合物的結合顯示出以mg計的精囊濕重（標準化至以克計的體重）降低的趨勢，這由TE單獨引起。

圖4闡明了實施例1化合物與1 mg/Kg TE共同治療SD大鼠導致藥劑依賴性地降低了以毫克計的前列腺濕重（標準化至以克計的體重）。