[發明專利]一種金屬銥(III)配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110822246.7
• 申請日: 2021-07-20
• 公開（公告）號: CN113512072B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 劉四紅;劉云軍;黃春霞;伍勇;謝富麗
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫院（廣州消化疾病中心;廣州醫科大學附屬市一人民醫院;華南理工大學附屬第二醫院）
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明公開了一種金屬銥(III)配合物及其制備方法和應用，屬于醫藥技術領域。本發明的金屬銥(III)配合物包含一價陽離子和一價陰離子。此外，本發明還提出了上述金屬銥(III)配合物的制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應用。本發明的金屬銥(III)配合物對腫瘤細胞，特別是B16腫瘤細胞的生長具有很強的抑制作用，其通過調控細胞周期負調控因子P53、P21的表達增加，隨后下調Cyclin D1、CDK4和CDK6的表達使得細胞周期轉化受阻，細胞增殖被抑制，誘導細胞周期阻滯在G0/G1期，同時其還能誘導B16腫瘤細胞凋亡，有顯著的體內抗B16腫瘤細胞活性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種金屬銥(III)配合物及其制備方法和應用。

背景技術

自1969年以來，順鉑、卡鉑在抗腫瘤治療方面大放異彩，金屬配合物在制備抗腫瘤藥物上的潛能被科學家們深入地挖掘，為臨床癌癥化療開辟了新的治療途徑。然而鉑類金屬配合物的連續應用造成藥物在體內的蓄積，這導致了該類藥物對正常細胞亦有較強的毒副作用，如神經毒性、肝腎毒性等。因此，將與鉑同周期的其他過渡金屬元素設計成為新型金屬配合物以改善鉑配合物對機體的毒副作用成為了科學家們新的研究方向。金屬釕、鈀、有機錫、鍺、銅等金屬配合物被相繼研究開發，報道了相關抗腫瘤活性及其作用機制。

對比其他鉑類金屬，金屬銥配合物相對惰性且有優異的光物理性質，科學家們發現該金屬配合物適用于制造生物分子探針。直到近年來，金屬銥(III) 配合物與DNA、蛋白質等生物大分子的相互作用的報道使得人們對其抗腫瘤活性的研究取得了重大進展，其作用機制被認為與線粒體功能受損觸發的氧化應激相關。線粒體DNA的突變會影響線粒體呼吸鏈的生物活性，使其正常功能受損，細胞ROS蓄積和生物大分子的氧化損傷，從而導致細胞凋亡的產生以達到抗腫瘤目的。因此金屬銥(III)配合物非常有希望成為新一代抗癌治療藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的金屬銥(III)配合物及其制備方法和應用。

為實現上述目的，本發明提供了一種金屬銥(III)配合物，所述金屬銥(III) 配合物包含一價陽離子和一價陰離子，其一價陽離子的結構式如下：

其中，選自下式Ⅱ-1、式Ⅱ-2、Ⅱ-3任一結構。

采用本發明的技術方案得到的金屬銥(III)配合物對腫瘤細胞，特別是B16 腫瘤細胞的生長具有很強的抑制作用，其通過調控細胞周期負調控因子P53、P21 的表達增加，隨后下調Cyclin D1、CDK4和CDK6的表達使得細胞周期轉化受阻，細胞增殖被抑制，誘導細胞周期阻滯在G0/G1期，同時其還能誘導B16腫瘤細胞凋亡，也具有體內抗腫瘤效果。

作為本發明所述金屬銥(III)配合物的優選實施方式，所述金屬銥(III)配合物中的一價陰離子為PF₆^-。

另外，本發明還提供了上述金屬銥(III)配合物的制備方法，其包括如下步驟：

(1)式Ⅱ-1、式Ⅱ-2或式Ⅱ-3所示配體的合成；

(2)將式Ⅱ-1、式Ⅱ-2、式Ⅱ-3中的任一配體與cis-[Ir(piq)₂Cl]₂反應，得到式Ⅰ所示結構的金屬銥(III)配合物一價陽離子；

(3)將含PF₆^-的化合物與步驟(2)所述的金屬銥(III)配合物一價陽離子反應，純化，得金屬銥(III)配合物。

作為本發明所述金屬銥(III)配合物的制備方法的優選實施方式，所述步驟(1)包括以下步驟：