[發(fā)明專(zhuān)利]一種咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺類(lèi)化合物、制備方法、藥物組合物和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110821989.2
• 申請(qǐng)日: 2021-07-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113264938B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王永廣;張學(xué)魏;常俊美;蘇小庭;戴信敏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京鑫開(kāi)元醫(yī)藥科技有限公司;北京華氏信華科生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/4985
• 代理公司: 北京嘉科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 張艷

1.一種具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，所述具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物選自具有如下化合物結(jié)構(gòu)的化合物：

。

2.一種如權(quán)利要求1所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

（1）中間體III的合成

具有式Ⅱ結(jié)構(gòu)的化合物II和氯甲酸芐酯于第一種堿存在的第一溶劑中，在第一反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式Ⅲ結(jié)構(gòu)的中間體III；

（2）中間體V的合成

中間體III和具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物IV在催化劑和配體作用下于第二溶劑中，在第二反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式V結(jié)構(gòu)的中間體V；

（3）中間體VI的合成

中間體V和酸于第三溶劑中，在第三反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式VI結(jié)構(gòu)的中間體VI；

（4）中間體VIII的合成

中間體VI與具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物VII在N,N'-羰基二咪唑或雙(三氯甲基)碳酸酯作用下于第二種堿存在的第四溶劑中，在第四反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式VIII結(jié)構(gòu)的中間體VIII；

（5）中間體IX的合成

中間體VIII在鈀碳作用下于第五溶劑中，在第五反應(yīng)溫度下進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成具有式IX結(jié)構(gòu)的中間體IX；

（6）化合物I的合成

中間體IX和具有式X結(jié)構(gòu)的化合物X在縮合劑和第三種堿的作用下于第六溶劑中，在第六反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式I結(jié)構(gòu)的化合物I。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)溫度為0℃~80℃；

和/或，所述第二反應(yīng)溫度為20℃~120℃；

和/或，所述第三反應(yīng)溫度為0℃~80℃；

和/或，所述第四反應(yīng)溫度為20℃~100℃；

和/或，所述第五反應(yīng)溫度為20℃~100℃；

和/或，所述第六反應(yīng)溫度為20℃~100℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚和乙腈中的至少一種；

和/或，所述第二溶劑選自二甲基亞砜、甲苯和N-甲基吡咯烷酮中的至少一種；

和/或，所述第三溶劑選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的至少一種；

和/或，所述第四溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、乙腈和丙酮中的至少一種；

和/或，所述第五溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的至少一種；

和/或，所述第六溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈉中的至少一種；

和/或，所述第二種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺和N-甲基嗎啉中的至少一種；

和/或，所述第三種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑選自碘化亞銅、氯化亞酮和氧化亞銅中的至少一種；

和/或，所述配體選自L-脯氨酸、N,N’-二甲基乙二胺和環(huán)己二胺中的至少一種；

和/或，所述酸為三氟乙酸或氯化氫溶液；

和/或，所述縮合劑選自1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯中的至少一種。

7.一種藥物組合物，其特征在于，包含如權(quán)利要求1所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。