[發明專利]自噬抑制及抗炎聯合溫合光熱診療劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110821048.9
• 申請日: 2021-07-20
• 公開（公告）號: CN113499453B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 時梅林;倪晨;黃潔;王永;陳治安;黃天濠;董玉霖;楊金鳳
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K41/00;A61K47/59;A61K47/61;A61K47/69;A61K31/4706;A61K31/616;A61K47/02;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 徐州先卓知識產權代理事務所(普通合伙) 32555
• 代理人: 陳俊杰

本發明公開了一種自噬抑制及抗炎聯合溫合光熱診療劑及其制備方法與應用，以B?M為載體，包載CQ和ASP，得到負載自噬抑制劑和抗炎藥的B?M/CA，然后在其表面均勻包裹MnO₂ Nanosheet，由HA功能化MnO₂ Nanosheet，構成B?M/CA@MH。本發明操作方便，方法穩定可靠，制得的納米診療劑具有生物相容性好、靶向性強、毒副作用小等優點，在腫瘤治療方面可發揮透明質酸靶向、介孔聚多巴胺熱療、自噬抑制劑增敏熱療并同時消除光熱治療誘導的炎癥作用，能夠有效誘導癌細胞的凋亡，顯著提高溫和光熱對癌細胞的殺傷效率，兼具靶向腫瘤的抗炎效果，為后續溫和光熱治療納米粒在臨床治療中的應用及其療效提高提供了新思路。

技術領域

本發明涉及一種診療劑，具體涉及一種自噬抑制及抗炎聯合溫合光熱診療劑及其制備方法與應用。

背景技術

乳腺癌是女性癌癥死亡的最常見原因，也是整體癌癥死亡的第五大原因。目前手術切除、放療、化療、激素等都已用于乳腺癌的治療，但是臨床效果仍然有提升的空間。因此急需引入新型有效的乳腺癌治療方式。近年來，光熱療法（PTT）作為一種淺表腫瘤的治療方法，已得到廣泛研究，然而普通的PTT策略通常需要達到50°C以上的光熱溫度才有較明顯的治療效果，高溫可能導致對附近正常組織的損害并且光熱效應產生的熱量會引起細胞質成分的損傷從而誘發炎癥。為了降低光熱治療的毒副作用并且提高光熱殺傷效率,需要尋找新的聯合策略，實現治療的靶向性，并對光熱治療的過程進行實時監測。

自噬是一種細胞內降解過程，通過該過程某些胞質成分被遞送至溶酶體進行降解。自噬可以誘導健康細胞死亡，也可以充當保護腫瘤細胞免于凋亡的生存機制。光熱治療效果通常通過癌細胞凋亡的誘導能力來評估。光熱治療過程可能會觸發癌細胞對惡劣環境做出反應的自噬，新出現的研究表明，激活的保護性自噬在產生對光熱治療的抵抗力方面起著重要作用，可以使腫瘤細胞免于凋亡。

激光照射下，PTT劑的溫度通常提高到41～47℃，甚至更高。在這樣的溫度下，最常見的細胞反應是壞死，這會損害細胞膜的完整性，釋放細胞內的成分，進而產生促炎反應。炎癥會增加癌癥風險，多達20%的癌癥與炎癥有關。此外，癌癥中的炎癥可以促進轉移和惡化預后，因為炎癥微環境為上皮-間充質轉化(Emt)、侵襲和轉移提供了類似癌癥的環境條件。

磁共振成像（MRI）具有無輻射、高準確度、多參數成像，較高的空間分辨率且穿透能力強的優點，是比較理想的能夠為光熱治療提供診斷輔助和實時監測的成像模式。近年來，二維納米技術成為研究熱點，二氧化錳納米片層（MnO₂ nanosheet）是二維納米結構材料，具有較大的比表面積，常被用做納米載體。此外，二氧化錳本身具有強氧化能力，可以還原成順磁性的錳離子，產生磁共振信號。錳作為人體的重要元素之一，相較于臨床常用的釓劑，其代謝一般不會造成腎臟的纖維化，而二氧化錳納米片相較于錳具有更好的生物相容性，穩定性和多功能性。然而，其在生理鹽水中的不穩定性和缺乏腫瘤靶向性限制了其在抗癌藥物輸送方面的應用。

發明內容

針對上述現有技術存在的問題，本發明提供一種自噬抑制及抗炎聯合溫合光熱診療劑及其制備方法與應用。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種自噬抑制及抗炎聯合溫合光熱診療劑，以碗狀介孔聚多巴胺(B-M)為載體，包載自噬抑制劑氯喹（CQ）和抗炎藥阿司匹林（ASP），得到負載自噬抑制劑和抗炎藥的碗狀介孔聚多巴胺(B-M/CA)，然后在其表面通過原位還原均勻包裹對腫瘤微環境敏感的二氧化錳納米片（MnO₂ Nanosheet），最后在MnO₂Nanosheet表面通過螯合和靜電相互作用修飾透明質酸(HA)，構成具有良好生物相容性和腫瘤靶向性的碗狀介孔聚多巴胺靶向納米診療劑(B-M/CA@MH)。