[發明專利]一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202110815779.2
• 申請日: 2021-07-19
• 公開（公告）號: CN113413389A
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 陳俐娟
• 申請（專利權）人: 成都賾靈生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61K9/08;A61K47/69;A61K47/18;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制劑，包含組蛋白去乙酰化酶抑制劑和輔料；所述輔料為環糊精、精氨酸、葡甲胺中的至少一種或兩種以上的組合；本發明制劑顯著增加了組蛋白去乙酰化酶抑制劑在水中的溶解度，提高了穩定性，并保留了組蛋白去乙酰化酶抑制劑優異的抗腫瘤活性，拓寬了組蛋白去乙酰化酶抑制劑的應用，具有極高的臨床價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制劑及其制備方法和用途。

背景技術

組蛋白是小的、帶正電荷的蛋白質，其富含堿性氨基酸(在生理下帶正電荷)，這些氨基酸與DNA的磷酸基團(在生理pH下帶負電荷)相互作用。組蛋白有五種主要類型：H1、H2A、H2B、H3和H4。組蛋白H2A、H2B、H3和H4的氨基酸序列顯示在種屬間有顯著的保守性。大多數組蛋白在細胞周期的S期合成，并且新合成的組蛋白很快進入細胞核，與DNA連接。在其合成的幾分鐘內，新的DNA即與核小體結構中的組蛋白發生連接。

組蛋白結構中的一小部分，特別是它們的氨基酸側鏈可被酶修飾，這是通過翻譯后添加甲基、乙酰基或磷酸根基團中和側鏈的正電荷或將其轉變為負電荷來實現的。例如，賴氨酸和精氨酸基團可以被甲基化，賴氨酸基團可以被乙酰化，而絲氨酸基團可以被磷酸化。就賴氨酸而言，-(CH₂)-NH₂側鏈可以被例如乙酰轉移酶乙酰化，得到酰胺-(CH₂)₄-NHC(＝O)CH₃。從核小體中心延伸的組蛋白的氨基端的甲基化、乙酰化和磷酸化會影響染色質結構和基因表達。

組蛋白的乙酰化和去乙酰化與導致細胞增殖和/或分化的轉錄事件有關，隨著對組蛋白研究的不斷深入，人們發現，組蛋白去乙酰化酶與酶(Histone deacetylases，HDACs)可以通過催化組蛋白N-端賴氨酸殘基的去乙酰化進而調控基因轉錄和染色質重組(Chroma tinremodeling)。此外，HDACs也可以催化非組蛋白去乙酰化，如p21、微管蛋白、HSP90(Heat shock protein 90)等。

HDACs與多種疾病的發生密切相關，其中，研究發現HDACs與腫瘤的發生密切相關。抑制HDACs可以誘導腫瘤細胞周期停滯、分化及凋亡。

然而，許多潛在有效的抑制劑都至少面臨如下幾個問題：(1)在水中溶解度低，為了使抑制劑有效溶解，往往需要不適宜的過高或過低的pH；(2)在水溶液中存在物理和/或化學不穩定性。

因此，提供能夠解決上述問題的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制劑或前藥，使得組蛋白去乙酰化酶抑制劑能夠有在水中有效溶解的同時提高其穩定性，并且保留其生物學活性，將大大拓寬組蛋白去乙酰化抑制劑的應用范圍，在臨床具有非常重要的意義與價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制劑及其制備方法和用途。

本發明提供了一種藥物組合物，它包含組蛋白去乙酰化酶抑制劑和輔料；

所述組蛋白去乙酰化酶抑制劑是公告號為CN107849045B的中國專利中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酰胺、酯、醚、化學上的保護形式以及前藥；

所述輔料為環糊精、精氨酸、葡甲胺中的至少一種或兩種以上的組合；

進一步地，所述組蛋白去乙酰化酶抑制劑是式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酰胺、酯、醚、化學上的保護形式以及前藥：

所述環糊精與所述抑制劑的質量比至少為10:1；和/或所述精氨酸與所述抑制劑的質量比至少為2:1；和/或所述葡甲胺與所述抑制劑的質量比至少為1.5:1；優選地，所述環糊精與所述抑制劑的質量比為(10～20):1；和/或所述精氨酸與所述抑制劑的質量比為(2～4):1；和/或所述葡甲胺與所述抑制劑的質量比為(1.5～6):1。