[發明專利]一種3-氨基異煙酸甲酯的合成方法

在審

• 申請號: 202110798807.4
• 申請日: 2021-07-15
• 公開（公告）號: CN113387881A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 孟祥明;許王強;趙曉東;車梓文;陳可
• 申請（專利權）人: 安徽大學
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803;C07D213/79
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

本發明公開了一種3?氨基異煙酸甲酯的合成方法，以4?三氟甲基煙酸為起始原料，依次經過酰化縮合串聯、Hofmann降解、水解、酯化反應得到所述3?氨基異煙酸甲酯。本發明合成方法反應條件溫和、收率高、成本低、原料易得、可工業化生產，且氯化亞砜反應液可以反復套用，提高原料的利用率，減少資源浪費，減少污染，最大限度地降低整體工藝的生產成本，具有極高的應用價值。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種3-氨基異煙酸甲酯的合成方法。

背景技術

3-氨基異煙酸甲酯是一種常用的化工原料，其傳統的合成方法是以3,4-吡啶二羧酸為原料，先與乙酰胺在酸酐催化下高溫酰胺化得到吡啶二甲酰亞胺，再經過霍夫曼降解、酯化得到目標產物，反應路線如下所示，該方法需高溫反應，生產耗能高，原料較貴，收率低，專利WO2006090167報道收率僅為68％，工業化生產成本過高。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供了一種3-氨基異煙酸甲酯的合成方法，以4--三氟甲基煙酸為起始原料，依次經過酰化縮合串聯、Hofmann降解、水解、酯化反應得到目標產物。本方法反應條件溫和，收率高，成本低，原料易得，可工業化生產，且氯化亞砜反應液可以反復套用，能夠提高原料的利用率，減少資源浪費，減少污染，最大限度地降低整體工藝的生產成本，具有極高的應用價值。

本發明3-氨基異煙酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：

步驟1：將3-氨基異煙酸甲酯、二氯甲烷、DMF加入反應瓶，控制溫度在10-30℃，攪拌下滴加氯化亞砜，加完后升溫至40-55℃，保溫反應2小時，回收二氯甲烷和氯化亞砜，再加入二氯甲烷，攪拌均勻，將反應液滴加入-10至-5℃的氨水中，攪拌，抽濾，水洗，烘干，得4-三氟甲基煙堿；本步驟中蒸發濃縮的含有氯化亞砜的二氯甲烷可反復套用。

步驟2：將NaOH水溶液加入反應瓶中，溫度控制在0℃以下，滴加溴素，加畢，加入4-三氟甲基煙堿，控制溫度在-10至0℃，加畢，升溫至70-90℃攪拌2小時，隨后降溫至20-30℃，用鹽酸溶液調pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有機相，蒸干，再加入異丙醇，滴加鹽酸溶液調pH至1-2攪拌30min，減壓濃縮，蒸干，加入THF攪拌，抽濾，濾餅加入水中，用碳酸鉀調pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有機相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶；

步驟3：將3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶、10％KOH溶液加入反應瓶中，升溫至80-110℃反應5小時，再常溫攪拌8小時，控制溫度10-20℃，用鹽酸溶液調pH至3-4，固體析出，抽濾，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸；

步驟4：將3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反應瓶中，控制溫度-10至25℃下滴加硫酸，加畢，升溫回流8小時，減壓濃縮甲醇，冷卻至室溫，加入氨水調pH至7-8，加水，冷卻至0-10℃，過濾烘干得3-氨基異煙酸甲酯。

步驟1中，4-三氟甲基煙酸與氯化亞砜的摩爾比為1:1-2、與總的二氯甲烷的質量比為1:3-5、與氨水的質量比為1:3-5。

步驟2中，4-三氟甲基煙堿與溴素和NaOH的摩爾比為1:1-1.5:10-15。

步驟2中，NaOH水溶液的質量濃度為10％。

步驟2中，碳酸鉀溶液為飽和狀態。

步驟3中，3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶與KOH溶液的質量比為1:10-30。

步驟2、3中，鹽酸溶液的濃度為20％。

步驟4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇的摩爾比為1:10-25。

步驟4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和硫酸(濃度98％)的質量比為5:1。