[發(fā)明專(zhuān)利]黃芩苷在制備抗慢性粒細(xì)胞白血病耐藥性藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110796747.2
• 申請(qǐng)日: 2021-07-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113476466A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 費(fèi)嘉;黃桂萍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/7048
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/7048;A61K36/539;A61K45/06;A61K31/7088;A61K31/519;A61P35/02;A61K125/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 崔紅麗

本發(fā)明公開(kāi)一種黃芩苷在制備抗慢性粒細(xì)胞白血病耐藥性藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明通過(guò)伊馬替尼濃度濃度遞增的方法成功構(gòu)建了BCR?ABL1非依賴(lài)性耐藥的CML耐藥細(xì)胞株：K562?IMR和KCL22?IMR。通過(guò)MTT法檢測(cè)證明黃芩苷能抑制K562?IMR和KCL22?IMR細(xì)胞增殖；且黃芩苷能顯著抑制K562?IMR、KCL22?IMR細(xì)胞的克隆形成能力。同時(shí)，黃芩苷對(duì)BCR?ABL1誘導(dǎo)的白血病模型小鼠中白血病干細(xì)胞具有顯著的抑制作用。黃芩苷能夠抑制靶蛋白MCL1的表達(dá)，還可通過(guò)靶蛋白MCL1抑制白血病干細(xì)胞的自我更新，進(jìn)而克服CML中BCR?ABL1非依賴(lài)性耐藥性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種黃芩苷在制備抗慢性粒細(xì)胞白血病耐藥性藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic MyeloidLeukemia，CML)是血液系統(tǒng)中造血干細(xì)胞以髓系增生為特點(diǎn)的惡性克隆增殖性疾病。其典型的遺傳學(xué)特征為發(fā)生易位形成費(fèi)城染色體，并由此產(chǎn)生BCR-ABL1融合基因。慢性粒細(xì)胞白血病是危害人類(lèi)健康的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占成人新發(fā)白血病的15％，CML的臨床過(guò)程可分為慢性期(CP)，加速期(AP)和爆炸期(BP)^[1]。在引入TKI(酪氨酸激酶抑制劑)之前，治療的主要手段是干擾素α(IFN-α)和干細(xì)胞移植^[2]。對(duì)IFN-α的反應(yīng)很少持久，并且治療與大量毒性相關(guān)，這種治療伴隨著明顯的發(fā)病率和死亡率，并且僅對(duì)少數(shù)患者可用^[3]。BCR-ABL1融合基因是導(dǎo)致CML的主要因素，因此被作為藥物靶點(diǎn)廣泛研究。

伊馬替尼(Imatinib，IM)的出現(xiàn)正是針對(duì)這一靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的，作為首個(gè)獲批上市的BCR-ABL1抑制劑，在CML的一線(xiàn)治療用藥取得了巨大的成功。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是一種小分子抗腫瘤藥物，被稱(chēng)為革命性的分子靶向藥物，對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病、pH陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病等具有良好的療效^[4]。在前期的治療中，第一代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼能夠使患者得到有效的治療，顯著延長(zhǎng)患者的生存期，其治療后患者10年存活率可達(dá)83.3％^[5]。但是接受伊馬替尼治療的CML患者中，約有25％會(huì)產(chǎn)生耐藥性^[6]，從而導(dǎo)致藥物療效明顯減弱。而產(chǎn)生CML伊馬替尼耐藥臨床上主要分為BCR-ABL1依賴(lài)性耐藥和BCR-ABL1非依賴(lài)性耐藥兩種機(jī)制。BCR-ABL1依賴(lài)性耐藥的機(jī)制主要是通過(guò)ABL激酶結(jié)構(gòu)域的突變^[7]，BCR-ABL1過(guò)表達(dá)^[8]或MDR1上調(diào)^[9]介導(dǎo)的。由BCR-ABL1基因突變引起為主，主要影響T315，這種突變會(huì)干擾IM與BCR-ABL1的結(jié)合，這一突變大大減弱了伊馬替尼對(duì)CML的敏感性^[10]。但是第三代TKI帕納替尼的出現(xiàn)，能有效治療CML患者伴T(mén)315I突變，伴隨著一些副作用外，已基本得到緩解^[11]。

另一方面，BCR-ABL1非依賴(lài)性耐藥是與BCR-ABL1無(wú)關(guān)的TKI抗性，其潛在機(jī)制尚未得到很好的理解。BCR-ABL1非依賴(lài)性耐藥的原因很多，包括CML白血病干細(xì)胞^[12]、JAK-STAT信號(hào)的過(guò)度激活^[13]、幾種跨膜藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性^[14]等。由于這種耐藥機(jī)制復(fù)雜目前臨床還沒(méi)有統(tǒng)一有效的治療方案，因此近年成為白血病研究的熱點(diǎn)之一。