[發(fā)明專利]一類β-卡波林的3位衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110795265.5
• 申請日: 2021-07-14
• 公開（公告）號: CN113563330B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李達翃;華會明;孫迦南;王艷冰;王茗瑩;侯永蓮
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 房艷萍;李馨

本發(fā)明公開了一類β?卡波林的3位拼合氮芥衍生物及其制備方法和用途，屬于天然藥物及藥物化學領(lǐng)域。具體涉及一系列具有抗腫瘤活性的β?卡波林3位拼合氮芥衍生物的制備方法和在抗腫瘤藥物方面新用途。本發(fā)明所述的β?卡波林3位拼合氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽如通式I所示。其中，R₁和n如權(quán)利要求書和說明書中所述。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于天然藥物及藥物化學領(lǐng)域，涉及一類β-卡波林的3位拼合氮芥衍生物及應用，具體涉及一系列具有抗腫瘤活性的β-卡波林3位拼合氮芥衍生物的制備方法及其在抗腫瘤方面的用途。

背景技術(shù)

β-卡波林生物堿(β-carboline)是由吲哚環(huán)和吡啶環(huán)駢合而成，具有多樣的藥理活性，包括抗痙攣、抗焦慮、抗抑郁、抗驚厥、鎮(zhèn)靜、止痛、抗瘧疾、抗寄生蟲等，尤其具有較好的抗腫瘤活性。盡管β-卡波林生物堿具有開發(fā)為腫瘤化療藥物的潛力，但其依然存在問題，因此很多研究者對β-卡波林生物堿進行結(jié)構(gòu)修飾。目的是獲得活性更強、毒性更低、選擇性更好的抗腫瘤候選化合物。

氮芥類藥物，是一種廣譜抗腫瘤的化療藥。其作用機制是在體內(nèi)能形成缺電子的高度活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子發(fā)生共價不可逆結(jié)合，使DNA分子喪失活性或發(fā)生斷裂。而大劑量氮芥的使用會引起嚴重的副作用以及藥物耐藥性，限制其在臨床上的進一步應用。因此，對氮芥類藥物進行化學修飾，改善其療效有著很重要的價值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是尋找抗腫瘤活性好的β-卡波林3位拼合氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽，并進一步提供一種藥物組合物。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種β-卡波林3位拼合氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽，具有如下I的結(jié)構(gòu)通式：

其中，R₁為氫，或含有1-4個碳原子的烷基，或含有4-12個碳原子的芳基或取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基的芳雜環(huán)中包含1-3個N、O或S的雜原子，所述取代芳基或取代雜環(huán)芳基中的取代基為鹵素或含有1-3個碳原子的烷氧基；n為1-8的整數(shù)。

優(yōu)選地，R₁為氫，或含有1-3個碳原子的烷基，或含有4-10個碳原子的芳基或取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基的芳雜環(huán)中包含1-2個N、O或S的雜原子，所述取代芳基或取代雜環(huán)芳基中的取代基為鹵素或含有1-3個碳原子的烷氧基；n為1-6的整數(shù)。

更優(yōu)選地，R₁為氫，或含有1-2個碳原子的烷基，或含有4-8個碳原子的芳基或取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基的芳雜環(huán)中包含1-2個N、O或S的雜原子，所述取代芳基或取代雜環(huán)芳基中的取代基為鹵素或含有1-2個碳原子的烷氧基；n為1-4的整數(shù)。

進一步地，本發(fā)明優(yōu)選如下衍生物及其藥學上可接受的鹽結(jié)構(gòu)式如a～f所示：

本發(fā)明的衍生物可用下列方法制備得到，包括如下步驟：

(1)化合物L-色氨酸1在NaOH溶液中與37％的甲醛溶液37℃反應，得中間體2a；或L-色氨酸1在1,2-二氯乙烷中與乙醛或?qū)籽趸郊兹?、三氟乙?10℃反應得到中間體2b、或2c；然后將中間體2a-c溶解于甲醇中，在冰浴條件下滴加SOCl₂，回流反應得到中間體3a-c；再將3a-c溶于N,N-二甲基甲酰胺中，與高錳酸鉀室溫反應得到中間體4a-c；最后4a-c溶解于四氫呋喃中，在氫化鋁鋰條件下進行還原得到化合物5a-c；

(2)美法侖6在甲醇溶劑中，氯化亞砜存在下得到中間體7；中間體7在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，與琥珀酸酐反應得到化合物8a；或中間體7在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，與丁二酸酐反應得到化合物8b；