[發(fā)明專(zhuān)利]一種氣體協(xié)同聲動(dòng)力改性白蛋白藥物納米粒子、其制備方法及應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110793587.6
• 申請(qǐng)日: 2021-07-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113577270A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜健軍;張葦杭;時(shí)天聰;樊江莉;彭孝軍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K41/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K41/00;A61K31/655;A61K47/64;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 大連格智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21238
• 代理人: 劉曉琴

1.一種氣體協(xié)同聲動(dòng)力改性白蛋白藥物納米粒子，其特征在于，其組成包括改性白蛋白分子、聲敏劑、化學(xué)交聯(lián)分子；其以改性白蛋白分子為納米粒子骨架，含有偶氮基團(tuán)的小分子作為化學(xué)交聯(lián)劑，包覆聲敏劑；

所述改性白蛋白分子為具有能夠超聲釋放NO基團(tuán)的改性人血清白蛋白、改性重組人血清白蛋白、改性牛血清白蛋白、改性卵清蛋白或改性動(dòng)物血清白蛋白中的任意一種或兩種以上的混合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氣體協(xié)同聲動(dòng)力改性白蛋白藥物納米粒子，其特征在于，所述的聲敏劑為2-2-2-氯-3-(1,3-二氫-3,3-二甲基-1-丙基-2H-吲哚-2-亞基)亞乙基-1-環(huán)己烯-1-基乙烯基-3,3-二甲基-1-丙基吲哚鎓碘化物、2-丙酸-2-氰基-3-3-[5-(二苯氨基)]-2-噻吩的任一一種或兩種的混合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氣體協(xié)同聲動(dòng)力改性白蛋白藥物納米粒子，其特征在于，所述含偶氮基團(tuán)的小分子化學(xué)交聯(lián)劑具有以下結(jié)構(gòu)通式：

其中:

R₁和R₂相互獨(dú)立的選自-CH₃、-COOH、-NO₂和-CN中的一種，其中n為0-5的整數(shù)；

R₃選自中的一種；

R₄選自以下取代基：-H、-OH、–COOH、–NH₂、-NHX、-OCH₃、-NH-(CH₂)_m-COOH，-CO-(CH₂)_m–NH₂、

其中X是-(CH₂)_mOH、-CH((CH₂)_mOH)₂或-C((CH₂)_mOH)₃,m為1-3的整數(shù)；

所述含偶氮基團(tuán)的小分子化學(xué)交聯(lián)劑進(jìn)一步優(yōu)選為4,4'-偶氮雙(4-氰基戊酸)、偶氮二異丁脒鹽酸鹽、偶氮二異丁酸二甲酯、偶氮二異丙基咪唑啉鹽酸鹽、偶氮二異丁氰基甲酰胺、偶氮二羥乙基咪唑啉丙烷鹽酸鹽、偶氮二(1-亞氨基-1-吡咯烷基-2-乙基丙基)鹽酸鹽、偶氮二[2-甲基-N-(1，1-2-羥甲基-2-羥乙基)丙酰胺]、偶氮二[2-甲基-N-(2-羥乙基)丙酰胺和偶氮二(N-2-羧乙基-2-甲基丙脒)水合物中的一種或兩種以上的混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氣體協(xié)同聲動(dòng)力改性白蛋白藥物納米粒子，其特征在于，所述改性白蛋白分子通過(guò)如下方法得到：向白蛋白水溶液中加入巰基氧化劑，在室溫-37℃反應(yīng)10-16h后透析，得到改性白蛋白水溶液。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氣體協(xié)同聲動(dòng)力改性白蛋白藥物納米粒子，其特征在于，所述白蛋白分子為人血清白蛋白、重組人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵清蛋白或動(dòng)物血清白蛋白中的任意一種或兩種以上的混合物；白蛋白分子在水溶液中的濃度為1-200mg/mL、優(yōu)選為10-100mg/mL；所述巰基氧化劑為亞硝酸叔丁酯、亞硝酸異丙酯中的一種或兩種的混合物，巰基氧化劑的濃度為3-10μL/mL；所述透析的截留分子量為500Da-100kDa，優(yōu)選為3000Da-12kDa。

6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的氣體協(xié)同聲動(dòng)力改性白蛋白藥物納米粒子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將含偶氮基團(tuán)的小分子化學(xué)交聯(lián)劑與活化試劑在溶劑中混合，在5-50℃、優(yōu)選為20-40℃下反應(yīng)0.5-6h、優(yōu)選1-3h，得到交聯(lián)劑活性溶液；

(2)向改性白蛋白水溶液中，加入聲敏劑，溶解2-6h調(diào)節(jié)pH值為7-10，隨后在攪拌下加入有機(jī)溶劑進(jìn)行去溶劑化過(guò)程，得到負(fù)載聲敏劑的白蛋白納米粒子懸濁液；

(3)將步驟(1)所得交聯(lián)劑活性溶液滴加至步驟(2)懸濁液中，在5-50℃、優(yōu)選為20-40℃下避光反應(yīng)6小時(shí)以上進(jìn)行交聯(lián)固化，脫水處理得到穩(wěn)定的白蛋白納米粒子。