[發明專利]一種靶向自噬融合治療神經退行性疾病的藥物

有效

• 申請號: 202110789140.1
• 申請日: 2021-07-13
• 公開（公告）號: CN113499335B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 李愛玲;潘欣;周濤;李婷;何新華
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K31/203
• 分類號: A61K31/203;A61K31/7024;A61K31/215;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 吳愛琴

本發明公開13?順式視黃酸在制備治療神經退行性疾病的藥物中的應用。發明人發現胡蘿卜類物質13?順式視黃酸能夠靶向STX17以及SNAP29，并促進介導自噬融合SNARE蛋白的相互作用，進而有效提高kansl1缺陷的小鼠原代神經元線粒體自噬水平，并且能夠有效改善kansl1雜合小鼠神經元樹突棘的異常和學習記憶能力的缺陷。該發現提示13?順式視黃酸物質對庫倫?德?弗里斯綜合癥相關的，線粒體自噬異常相關的，以及與STX17或SNAP29基因表達異常相關的神經退行性疾病治療具有潛在的應用價值。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及13-順式視黃酸在制備治療神經退行性疾病的藥物中的應用。

背景技術

自噬是一種程序化的細胞內降解過程【Physiological?reviews?90,1383-1435(2010)】。自噬發生時，自噬小體包裹待降解的蛋白質或細胞器，如線粒體，在兩個SNARE蛋白復合物(STX17-SNAP29-VAMP8和YKT6-SNAP29-STX7)的作用下與溶酶體融合，完成降解【Cell?151,1256-1269(2012)；The?Journal?of?cell?biology?217,2633-2645(2018)】。該過程是細胞維持內穩態的關鍵途徑，尤其對終末分化以及線粒體功能活躍的細胞至關重要，如神經元。已知許多重要自噬基因的缺失會導致神經元的功能異常；而許多神經退行性疾病的發生，如肌萎縮側索硬化癥，阿爾茲海默癥和帕金森癥，都與自噬的紊亂密切相關【Nature?reviews.Molecular?cell?biology?19,349-364(2018)】。

庫倫-德-弗里斯綜合癥是一種由于KANSL1單基因單倍劑量不足導致的罕見病【Nature?genetics?44,639-641(2012)；European?journal?of?human?genetics:EJHG?24,652-659(2016)】。該疾病是一種系統性的疾病，表現為不同程度的智力障礙，心臟功能異常，肌肉張力松弛以及特殊的面部特點，其中智力障礙是該疾病最主要的特征【Cytogenetic?and?genome?research?114,89-92(2006)；BMC?medical?genetics?16,68(2015)】。目前為止，該疾病的病理機制不明，還沒有有效的治療手段。

13-順式視黃酸又稱異維甲酸，是一種治療痤瘡的FDA藥物【JAMAdermatology(2019)】。13-順式視黃酸在體內經異構酶轉化為全反式視黃酸，是β-胡蘿卜素的代謝活性物質【Nature?reviews.Neuroscience?8,755-765(2007)】。β-胡蘿卜素，在體內經氧化剪切轉變為視黃醛，視黃醛再經氧化轉變為視黃酸。

發明內容

本發明的目的是揭示庫倫-德-弗里斯綜合癥與自噬融合異常的關聯，并提供13-順式視黃酸的藥物新用途。

本發明所揭示的庫倫-德-弗里斯綜合癥與自噬融合異常的關聯，為：庫倫-德-弗里斯綜合癥致病基因KANSL1缺失導致自噬融合關鍵蛋白STX17表達下調，進而導致自噬及線粒體自噬的功能異常。

本發明所提供的13-順式視黃酸的藥物新用途，為：13-順式視黃酸在制備如下產品中的應用：

1)治療神經退行性疾病的藥物；

2)治療庫倫-德-弗里斯綜合癥的藥物；

3)治療庫倫-德-弗里斯綜合癥相關的神經退行性疾病的藥物；

4)治療線粒體自噬異常相關的神經退行性疾病的藥物；

5)治療與STX17或SNAP29基因表達異常導致自噬融合異常相關的神經退行性疾病的藥物。

所述應用中，所述庫倫-德-弗里斯綜合癥為KANSL1單基因單倍劑量不足導致的庫倫-德-弗里斯綜合癥。