[發明專利]一種局灶性癲癇遺傳風險評估模型的建立方法

在審

• 申請號: 202110787926.X
• 申請日: 2021-07-13
• 公開（公告）號: CN113517069A
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 張曉芳;王佳;王小冬;梁萌萌
• 申請（專利權）人: 賽福解碼（北京）基因科技有限公司
• 主分類號: G16H50/30
• 分類號: G16H50/30;G16B20/40;G16B20/20
• 代理公司: 北京同輝知識產權代理事務所(普通合伙) 11357
• 代理人: 劉洪勛

本發明公開了一種局灶性癲癇遺傳風險評估模型的建立方法，包括以下步驟：(1)選擇局灶性癲癇患者入組，采集癲癇患者樣本并且對樣本進行基因分型并且對分型結果進行質控，確定入組樣本，建立研究隊列，分為訓練集和測試集；(2)構建局灶性癲癇遺傳風險位點數據庫；(3)基于步驟(2)中的局灶性癲癇遺傳風險位點數據庫，基于基因分型，選擇模型的特征和統計所述特征的數量，生成所述訓練集和所述測試集這兩個隊列數據集的特征矩陣；假設參數多基因遺傳風險評分，構建局灶性癲癇遺傳風險評估模型并且進行模型訓練。提供適用于中國人群的局灶性癲癇患病遺傳風險評分模型。

技術領域

本發明遺傳風險評估領域，具體涉及一種局灶性癲癇遺傳風險評估模型的建立方法。

背景技術

目前，在精準醫學領域，癲癇的遺傳分子學診斷主要依賴于二代測序(基因包、全外顯子測序等)結合遺傳變異解讀，識別患病基因和變異。而該手段在局灶性癲癇患者中的診斷率有限。既往多項研究顯示，僅極個別類型的局灶性癲癇可用單個基因/變異解釋(參見文獻PMID:30568546)。另一方面，多項GWAS研究顯示，常見類型局灶性癲癇與多態性位點的低效應量風險等位基因相關(參見文獻PMID:24014518)。

多基因風險評分(polygenic risk scores,PRS)是對受檢者的低效應量風險等位基因進行加權累加獲得，該加權累計值可用于個體的疾病遺傳風險評估。其中，等位基因的權重依據既往相關疾病全基因組關聯分析研究(GWAS)結果獲取。目前PRS已被廣泛應用于精神類疾病遺傳風險評估。在癲癇領域，Marie等學者(參見PMID:33090489)試圖應用PRS的思想評估局灶性癲癇的遺傳異質性，以對局灶性癲癇的臨床異質性進行解釋。但目前并未有學者應用PRS進行局灶性癲癇的風險分層和輔助診斷。

基于多基因風險評分，僅對患病的遺傳因素進行評估，因此該方法的評估效力受疾病的遺傳力限制。另一方面，計算PRS時，風險位點的權重以既往GWAS研究結果為前提，因此評估效力亦受現有GWAS研究效力影響，如“贏者詛咒”和人群偏倚等。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的是提供一種局灶性癲癇遺傳風險評估模型的建立方法，解決了目前沒有應用PRS進行局灶性癲癇的風險分層和輔助診斷的缺陷。

為了實現上述目的，本發明提供的一種局灶性癲癇遺傳風險評估模型的建立方法，包括以下步驟：

(1)選擇局灶性癲癇患者及未患病對照人群入組，采集入組人群樣本并且對樣本進行基因分型，然后基于全部樣本分型結果進行質控，確定最終入組樣本，建立研究隊列，分為訓練集和測試集；

(2)構建局灶性癲癇遺傳風險位點數據庫；

(3)基于步驟(2)中的局灶性癲癇遺傳風險位點數據庫，構建包含多變量的局灶性癲癇遺傳風險評估模型。

優選地，步驟(1)中，所述入組人群樣本包括病例組和對照組，所述病例組的入組標準為：依據國際癲癇聯盟(ILAE)制定的癲癇臨床診療指南，經兩名或以上神經內科醫生診斷為局灶性癲癇；年齡大于2歲且小于90歲；無合并精神類并發癥；無假性癲癇發作史；無煙酒濫用史；不存在精神性或全身性退行性病變；不與其他入組個體存在親緣關系；

所述對照組的入組標準為：健康無精神類疾病；年齡大于2歲且小于90歲；種族與病例隊列保持一致；無合并精神類并發癥；無假性癲癇發作史；無煙酒濫用史；不存在精神性或全身性退行性病變；不與其他入組個體存在親緣關系。

進一步地，步驟(1)中，對樣本進行基因分型并且對分型結果進行質控，包括以下步驟：

A、對所述病例組和所述對照組全部的采集樣本進行全基因測序，對原始測序數據質控，進行BWA軟件序列比對、比對數據處理、GATK軟件進行SNP/Indel變異檢測分析，獲取突變vcf文件，其中比對數據處理包括對基因進行排序和去除重復序列；