[發明專利]用于抗血小板凝集同時合并其它疾病治療的藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202110779796.5
• 申請日: 2021-07-09
• 公開（公告）號: CN113350338A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 顧景凱;曹霞;許志平;王慶如;孫冬
• 申請（專利權）人: 中榮凱特（北京）生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61K45/06;A61P25/00;A61P35/00;A61P1/00;A61P9/00;A61P31/00;A61P5/00;A61P7/02
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 李瑾;李連生

本發明涉及一種用于抗血小板凝集同時合并其它疾病治療的藥物組合物及其應用。該藥物組合物包含組分A及組分B，所述組分A為氘代氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽；所述組份B為CYP450酶底物類藥物，所述CYP450酶包括CYP2C19、CYP2C9及CYP2B6。該藥物組合物沒有如同氯吡格雷般的配伍禁忌，可與依賴CYP2C19、CYP2C9或CYP2B6酶代謝的藥物聯用。此發明應用于臨床治療中，不會出現以往因氯吡格雷合并用藥而帶來的藥效降低或毒性增加等藥物相互作用，這將極大地提高急性冠脈綜合征(ACS)和經皮冠脈介入治療(PCI)患者聯合用藥時的依從性。

技術領域

本發明涉及藥效學領域，具體涉及氘代氯吡格雷與系列的依賴CYP450酶代謝藥物聯合應用，尤其是與系列CYP2C19、CYP2C9以及CYP2B6酶底物類藥物聯用。

背景技術

氯吡格雷(Clopidogrel,CLP)是一種噻吩并吡啶類抗血小板凝集前體藥物，主要用于預防因血塊凝結導致的心腦血管疾病，其本身沒有生物活性，必須在體內經過多個細胞色素P450酶(Cytochrome P450,CYP)的兩步活化代謝才能轉化為具有抗板活性的代謝產物。即，第一步：CLP經CYP2C19(貢獻率45％)、CYP1A2、CYP2B6酶代謝生成中間產物2-O-氯吡格雷；第二步：2-O-氯吡格雷經CYP2B6(貢獻率33％)、CYP2C19(貢獻率20％)、CYP3A4、CYP2C9酶氧化生成活性代謝產物。研究發現，CYP2C19是氯吡格雷活性代謝產物轉化過程中的主要限速酶。因此，美國FDA建議在服用氯吡格雷期間，盡可能避免與抑制CYP2C19酶活性的藥物聯合用藥。

目前，氯吡格雷聯合阿司匹林的雙重抗血小板治療(DAPT)已成為急性冠脈綜合征(ACS)和經皮冠脈介入治療(PCI)的患者“金標準”，但該療法的副作用是胃腸道出血(GIB)風險增加約2.5倍。臨床上為減少出血副作用，廣泛采用質子泵抑制劑奧美拉唑(Omeprazole，OME)治療DAPT導致的胃腸出血患者，這種治療方案隨之而來的一個問題是奧美拉唑為CYP2C19競爭性抑制劑，往往會導致氯吡格雷活性代謝物水平的降低，進而可能增加ACS和PCI患者中風的風險。

CYP2C9是參與CLP活化代謝過程另一CYP450酶亞型，其作為肝臟中含量最豐富的藥物代謝酶之一，參與了超15％的臨床藥物代謝過程，包括但不限于口服磺脲類降糖藥、非甾體抗炎藥、抗癲癇藥、利尿藥、口服沙坦類降壓藥。據文獻報道，當CLP與上述藥物聯合用藥時，可能會發生一些致命的藥物-藥物相互作用，尤其時治療窗較窄的藥物，如甲苯磺丁脲、苯妥因等。

無獨有偶，氯吡格雷作為CYP2B6的強效抑制劑，在臨床上與CYP2B6底物藥物聯合使用常帶來藥物不良反應。例如，氯吡格雷與抗腫瘤藥環磷酰胺或抗病毒逆轉錄藥依法韋侖聯合使用時，上述兩種藥物的治療效果與CYP2B6依賴性代謝物的形成顯著相關，抑制作用會導致治療失敗。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于抗凝血同時合并有其它疾病治療的藥物組合物，該藥物既有氯吡格雷的抗血小板凝集作用，又有治療其它疾病的作用，當治療其它疾病藥物需要以CYP450酶活化時，不會削弱其抗血小板凝集的作用。

本發明的目的地是通過以下技術方案實現的：

一種用于抗凝血同時合并有其它疾病治療的藥物組合物，所述藥物組合物包含組分A及組分B，所述組分A為氘代氯吡格雷((S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(甲氧基-d₃)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶)或其藥學上可接受的鹽；所述組份B為CYP450酶底物類藥物，所述CYP450酶包括CYP2C19CYP2C9以及CYP2B6；氘代氯吡格雷的結構式如式(1)所示：