[發明專利]Crassifolin A在促進線粒體自噬及治療神經退行性疾病中的應用

有效

• 申請號: 202110779308.0
• 申請日: 2021-07-09
• 公開（公告）號: CN113476441B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 張玉波;肖飛;王國才;潘君平;凌志鵬;李燦杰;尹文靜;王子健
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K36/47;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00;A61P9/10;A61P25/08
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 劉瑜

本發明公開了一種Crassifolin?A在促進線粒體自噬及治療神經退行性疾病中的應用。本發明中通過實驗發現，二萜化合物Crassifolin?A能明顯增強線粒體自噬水平，促進清除受損的線粒體，維持細胞內的穩態，具有潛在的治療神經退行性疾病以及其他相關疾病的作用，同時Crassifolin?A為小分子化合物，容易通過血腦屏障到達腦部發揮作用，且其可以從雞骨香藥材中提取獲得，具有藥源豐富，容易獲得，藥物毒副作用低的優勢，在治療神經退行性疾病方面擁有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種Crassifolin?A在促進線粒體自噬及治療神經退行性疾病中的應用。

背景技術

神經退行性疾病(ND)是機體神經元結構或功能逐漸喪失而引發的一類疾病，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓氏病(HD)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)等。目前這類疾病致病機制尚不明確且無有效的治愈手段，其主要的機制假說有：膽堿能學說、β-淀粉樣蛋白(beta-amyloid,Aβ)毒性學說、氧化應激學說、tau蛋白過度磷酸化學說。在AD中兩個比較公認的機制學說：一是Aβ毒性學說，即淀粉樣蛋白前體(amyloid?precursor?protein,APP)經過β分泌酶剪切成Aβ，而過度沉積形成老年斑；二是tau蛋白過度磷酸化學說，即tau蛋白過度磷酸化，失去與微管結合的能力，聚集成神經纖維纏結(NFTs)，導致神經元變性，引起神經元凋亡。目前關于AD作用靶點的研究很多，比如神經膠質細胞、線粒體、細胞代謝、炎癥等。而近些年來，細胞自噬與神經退行性疾病和腫瘤之間的研究成為了熱點，并為治療神經退行性疾病提供了新的作用藥物靶點。

細胞自噬(autophagy)又稱為Ⅱ型細胞死亡，是細胞在自噬相關基因(autophagyrelated?gene,Atg)的調控下利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質的過程。目前定義的自噬有三個類型：巨自噬(macro-autophagy)，由雙層膜結構的囊泡作為載體，包裹細胞質結構形成自噬體，然后與溶酶體融合形成自噬溶酶體并降解內容物；微自噬(micro-autophagy)，由溶酶體的膜內陷，直接包裹細胞質元件并在其中降解；分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated?autophagy,CMA)，細胞內目標蛋白會被分子伴侶蛋白識別并構成復合體，之后被溶酶體膜上受體——溶酶體相關膜蛋白2A(lysosomal-associated?membrane?protein?2A,LAMP-2A)識別，轉運到溶酶體腔內被降解。

細胞自噬的研究是目前生物醫學領域熱點之一，廣泛參與很多疾病發生和發展。誘導或抑制自噬，在疾病治療上可能有重要的作用。線粒體疾病的研究也與自噬聯系在一起，神經退行性疾病如AD的病因以往被認為是損傷的線粒體累積和蛋白質堆積，最終導致神經元退化。因此誘導細胞自噬的發生，清除損傷的線粒體，對于改善AD的癥狀有很大的幫助，同時也成為治療AD潛在的藥物作用靶點。目前自噬誘導劑主要有：Bredeldin?A/Thapsigargin、Carbamazepine/L-690,330/LithiumChloride(氯化鋰)、Earle's平衡鹽溶液、N-Acetyl-D-sphingosine(C2-ceramide)、Rapamycin、Xestospongin?B/C。現有的自噬誘導劑只是對應自噬信號通路里的某個特定的過程，但對于復雜的自噬信號通路而言顯然是遠遠不夠的，故尋找新的自噬誘導劑在神經退行性疾病治療方面具有潛在的應用前景。

Crassifolin?A(JGX-1)是一種二萜類化合物，從大戟科巴豆屬植物雞骨香Crotoncrassifolius?Geisel.中分離得到；其中JGX-1化學結構式如下:

目前對于該化合物在自噬誘導劑及神經退行性疾病中的作用尚未有任何相關的報道。

發明內容

本發明的首要目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供Crassifolin?A在體外促進細胞線粒體自噬中的應用。