[發明專利]一種嵌合受體及其應用

在審

• 申請號: 202110761462.5
• 申請日: 2021-07-06
• 公開（公告）號: CN113583139A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 徐建青;張曉燕;廖啟彬;丁相卿
• 申請（專利權）人: 上海鑫灣生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/85;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

本發明提供了一種嵌合受體，所述嵌合受體包含：(1)Fc片段的胞外識別域；(2)胞外間隔區；(3)跨膜區；和(4)胞內信號傳導結構域；任選地，所述嵌合受體還包含(5)一個或多個共刺激信號傳導結構域和/或(6)一個或多個細胞因子受體信號傳導結構域。本發明還提供了表達所述嵌合受體的免疫細胞。本發明還提供了包含所述免疫細胞和腫瘤抗原靶向抗體或病毒抗原靶向抗體的組合。本發明提供了一種全新的Fc片段高親和性嵌合受體，其具備更高的抗體Fc片段親和力，聯合腫瘤抗原靶向抗體或病毒抗原靶向抗體使用，可顯著增強ADCC作用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域。具體地，本發明涉及一種嵌合受體。本發明還涉及所述嵌合受體及其應用。

背景技術

2013年是癌癥治療的一個重要轉折點，基于逆轉機體腫瘤免疫抑制性微環境的癌癥免疫療法獲得了《科學》公布的2013年度十大科學突破之首。隨后，嵌合受體T細胞免疫療法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)在血液腫瘤的治療中呈現顯著的療效。CAR-T細胞療法通過病毒或非病毒的外源基因遞送技術，將識別腫瘤特異/相關抗原的識別域和T細胞活化相關序列的融合蛋白表達在T細胞表面，使其以抗原依賴但非MHC限制的方式特異結合腫瘤抗原，啟動活化并特異殺傷腫瘤細胞。但在實體瘤中，由于缺乏特異性的腫瘤抗原，使得該療法的應用受到一定的限制。

目前使用的腫瘤抗原多為腫瘤相關抗原，在腫瘤細胞高表達，但在正常組織細胞亦有少量表達，導致CAR-T細胞療法出現“靶向非腫瘤細胞的毒副效應”(On-target off-tumor)，限制了其在實體瘤治療的臨床應用。一項靶向碳酸酐酶IX(CAIX)的CAR-T臨床研究結果顯示，CAIX CAR-T細胞治療不僅不能控制患者腫瘤生長，反而導致患者肝功能異常和膽管炎的發生(Lamers CH,Sleijfer S,Vulto AG,et al.Treatment of metastaticrenal cell carcinoma with autologous T-lymphocytes genetically retargetedagainst carbonic anhydrase IX:first clinical experience[J].J Clin Oncol.2006,24(13):e20-e22)。另外一項靶向酪氨酸激酶受體2(ERBB2)的CAR-T細胞治療更是引起致死性的炎癥因子風暴導致患者死亡(Morgan RA,Yang JC,Kitano M,et al.Case report ofa serious adverse event following the administration of T cells transducedwith a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2[J].Mol Ther.2010,18:843-851)。因此，有必要開發一種更為安全的免疫細胞治療技術。

此外，臨床研究發現CAR-T細胞療法治療血液瘤后復發率高達50％，特別是CD19/CD22 CAR-T細胞治療后易發抗原逃逸(Shah NN,Fry TJ.Mechanisms of resistance toCAR T cell therapy[j].Nat Rev Clin Oncol.2019,16(6):372-385)。由于目標抗原的突變或丟失，導致針對該靶點的原有CAR-T細胞無法控制腫瘤的生長，需切換至靶向新抗原的CAR-T細胞治療方可抑制腫瘤的生長。新靶點CAR-T細胞制備與質控極大地增加了患者治療的時間成本與經濟負擔。因此，有必要開發一種通用型免疫細胞治療技術，可靈活切換不同的腫瘤抗原靶向抗體，達到有效治療一種或多種腫瘤的目的。