[發(fā)明專利]吡唑并嘧啶化合物和藥物組合物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110756784.0
• 申請日: 2021-07-05
• 公開（公告）號: CN113278022A
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃偉;房曉蕓;劉敏
• 申請（專利權(quán)）人: 南京納丁菲醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京潤平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11283
• 代理人: 陳靜;劉國平

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了吡唑并嘧啶化合物和藥物組合物及其應(yīng)用，該化合物具有式(I)所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供的具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物對TRK激酶表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性，同時，在動物水平上表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及吡唑并嘧啶化合物和藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)為祌經(jīng)營養(yǎng)因子酪氨酸受體，隸屬于受體酪氨酸激酶家族。TRK家族主要包括3個成員，NTRK1/TRKA，NTRK2/TRKB和NTRK3/TRKC。完整的TRK激酶包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三個部分。TRK激酶的胞外區(qū)與相應(yīng)的配體結(jié)合之后，能夠引起激酶構(gòu)型變化，形成二聚體。TRK激酶的胞內(nèi)區(qū)發(fā)生自體磷酸化從而激活自身的激酶活性，進而進一步激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如MAPK，AKT，PKC等)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)功能；其中NGF(神經(jīng)生長因子)結(jié)合TRKA，BDNF(衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子)結(jié)合TRKB，以及NT3(神經(jīng)營養(yǎng)因子3)結(jié)合TRKC。

TRK激酶在神經(jīng)的發(fā)育過程中發(fā)揮重要的生理功能，包括神經(jīng)元軸突的生長與功能維持、記憶的發(fā)生發(fā)展以及保護神經(jīng)元免受傷害等等。同時，大量的研究表明TRK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在神經(jīng)細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都發(fā)現(xiàn)了活化的TRK信號蛋白。

近幾年來多種TRK融合蛋白的發(fā)現(xiàn)，更顯示了其促進腫瘤發(fā)生的生物學(xué)功能。

因此，近幾年來，TRK融合蛋白己經(jīng)成為一個有效的抗癌靶點和研究熱點，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2011146336、W02010033941、WO2018077246等均公開了具有不同結(jié)構(gòu)類型的TRK激酶抑制劑。

此外，持續(xù)給藥后出現(xiàn)的靶標突變是腫瘤產(chǎn)生耐藥性的重要原因，近期臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了TRK突變的病例，如TRKA G595R和G667C的突變(Russo M等.Cancer Discovery,2016,6(1)，36-44)、TRKC G623R的突變(Drilon A.等Annals of Oncology 2016,27(5),920-926)，而尋找新的TRK激酶抑制劑有望解決TRK突變引起的腫瘤耐藥性問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供新化合物以解決TRK突變引起的腫瘤耐藥性問題。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面提供一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的吡唑并嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物，或其前藥，

其中，在式(I)中，

R₁選自C_1-3的烷基、由1-3個鹵素取代的C_1-3的烷基；

R₂選自H、C_1-3的烷基；

R₃選自C_1-3的烷基；

R₄為式(1)或式(2)所示的基團，

在式(1)和式(2)中，R₄₁和R₄₂各自獨立地為H、C_1-3的烷基、-(C_1-3的烷基)-OH或

本發(fā)明的第二方面提供一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，以及作為活性成分的前述第一方面中所述的具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的吡唑并嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物，或其前藥。