[發(fā)明專利]一種LS007雜質(zhì)化合物A的制備工藝

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110755779.8
• 申請(qǐng)日: 2021-07-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114349747A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王輝;呂錦晨;須明玉;劉軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州英諾升康生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/04
• 分類號(hào): C07D417/04
• 代理公司: 常州市權(quán)航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發(fā)明屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種LS007雜質(zhì)化合物A的制備工藝。本LS007雜質(zhì)化合物A的制備工藝包括：以物質(zhì)A2?2、3?氨基苯磺酸為主原料進(jìn)行第三反應(yīng)；其中所述物質(zhì)A2?2的結(jié)構(gòu)式為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種LS007雜質(zhì)化合物A的制備工藝。

背景技術(shù)

增殖性疾病如癌癥的特征是不受控的和失調(diào)的細(xì)胞增殖。蛋白激酶是癌癥研究的一類重要的酶。蛋白激酶家族是人類基因組中最大的家族之一，大多數(shù)激酶都有保守的功能結(jié)構(gòu)域，由250-300個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成催化結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包含ATP的結(jié)合位點(diǎn)，ATP的磷酸基團(tuán)以共價(jià)方式被轉(zhuǎn)移至底物分子，使底物磷酸化。蛋白激酶可根據(jù)作用的底物類型進(jìn)行分類，例如絲氨酸激酶、蘇氨酸激酶、酪氨酸激酶等。

激酶是催化磷酸基團(tuán)從含有磷酸的高能分子轉(zhuǎn)移到特定底物的酶，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活，多種細(xì)胞外刺激和其它刺激，作為可調(diào)整或調(diào)節(jié)靶蛋白質(zhì)生物學(xué)功能的分子開(kāi)關(guān)作用，觸發(fā)激酶使底物磷酸化。細(xì)胞外刺激可影響一種或多種與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等有關(guān)的細(xì)胞應(yīng)答。若激酶介導(dǎo)異常細(xì)胞應(yīng)答，將導(dǎo)致多種疾病，包括但不限于變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默病、自身免疫疾病、骨疾病、癌癥、心血管疾病、炎性疾病、激素相關(guān)性疾病、代謝疾病、神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病等。

現(xiàn)有技術(shù)中已知眾多能夠通過(guò)阻斷ATP結(jié)合來(lái)抑制蛋白激酶功能的分子。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是與多種細(xì)胞周期蛋白亞單位相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過(guò)程和轉(zhuǎn)錄周期中起關(guān)鍵作用。在真核細(xì)胞中的多種重要調(diào)節(jié)途徑，包括細(xì)胞周期控制、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元生理學(xué)、分化和轉(zhuǎn)錄中牽涉10種不同的CDK(CDK1-9和11)。)。另外，病毒的復(fù)制過(guò)程也需要CDKs，特別是CDK2、CDK7和CDK9。已有報(bào)道顯示，限制病毒復(fù)制的CDKs抑制劑，能作用于許多病毒，包括人免疫缺陷病毒、人巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒。

其中，CDK9的抑制劑是目前治療心血管疾病、包括心臟肥大的潛在治療的一種新策略。心臟肥大的特征是mRNA和蛋白質(zhì)合成的總量增加，CDK7和CDK9是轉(zhuǎn)錄的主要驅(qū)動(dòng)因子，與心臟肥大密切相關(guān)。因此，抑制CDK9及其相關(guān)細(xì)胞周期蛋白是心血管疾病的有效治療策略。

CDKs的抑制劑還可用于治療神經(jīng)變性紊亂的疾病，如阿爾茨海默病。與阿爾茨海默病有關(guān)的雙股螺旋形細(xì)絲(Paired Helical Filaments)的出現(xiàn)是由于CDK5/p25使Tau蛋白高度磷酸化而引起的。

公開(kāi)號(hào)為CN103373994A(整體援引加入本文)的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了一類具有CDK-9抑制功能的化合物及其制備方法；公開(kāi)號(hào)為CN108658966A的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了化合物3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺(以下簡(jiǎn)稱化合物L(fēng)S007)的酒石酸鹽和晶型，其具有良好的性能，具有開(kāi)發(fā)成為選擇性CDK9激酶抑制劑的潛力。

但，目前針對(duì)化合物3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺合成過(guò)程中的雜質(zhì)及其質(zhì)量控制研究仍然是空白。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種化合物及其制備工藝和應(yīng)用。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種化合物的制備工藝，包括：以物質(zhì)A2-2和3-氨基苯磺酸為主原料進(jìn)行第三反應(yīng)；其中所述物質(zhì)A2-2的結(jié)構(gòu)式為

第二方面，本發(fā)明提供了一種化合物A，所述化合物A的結(jié)構(gòu)式為

第三方面，本發(fā)明提供了一種如前所述的化合物在作為藥用化合物分析用標(biāo)準(zhǔn)品的應(yīng)用。