[發明專利]一種曲安奈德的制備方法在審
| 申請號： | 202110755235.1 | 申請日： | 2021-07-05 |
| 公開（公告）號： | CN113480593A | 公開（公告）日： | 2021-10-08 |
| 發明（設計）人： | 王京滬;陳強 | 申請（專利權）人： | 山東泰華生物科技股份有限公司 |
| 主分類號： | C07J71/00 | 分類號： | C07J71/00 |
| 代理公司： | 深圳至誠化育知識產權代理事務所(普通合伙) 44728 | 代理人： | 劉英 |
| 地址： | 271000 山東*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 曲安奈德 制備 方法 | ||
本發明公開了一種曲安奈德的制備方法，包括以下步驟：包括氧化反應、水解反應、環氧反應和上氟反應；氧化反應：將醋酸四烯物加入有機溶劑丙酮中，加入甲酸后保溫反應一定時間后，加入一定量的氧化劑高錳酸鉀，當薄層分析至無原料后，再向反應器中加入一定量的還原液，等反應充分后，加入定量的水，靜置55?65min后，抽濾烘干得到氧化物。本發明反應條件溫和，易于控制，所用輔料毒性小、危險性小、污染少，采用選擇醋酸四烯物為起始原料，經過9，11位、16，17位和21位的改造，可以得到曲安奈德，采用公司現有的產品為起始原料，路線短，原料易得，沒有毒性較強的輔料，收率高，成低本。
技術領域
本發明涉及屬于藥物化學合成技術領域，尤其涉及一種曲安奈德的制備方法。
背景技術
曲安奈德是一種用來治療各種皮膚病或減輕口瘍帶來不適的合成皮質類固醇。它是更有效的去炎松大約是強的松的八倍。曲安奈德是腎上腺皮質激素類藥，作用于糖代謝，能減輕抗體組織對損害性刺激所產生的病理反應，用于活動性風濕病及類風濕關節炎。
文獻CN102863505A提供了一種曲安奈德氧化反應的工藝，以醋酸四烯物(Ⅰ)為原料，在甲酸和高錳酸鉀的作用下經過氧化反應得到氧化物(1)；高錳酸鉀濃度過高反應劇烈，使得中間體純度低并且造成輔料浪費，所以需要進行改進。
發明內容
本發明的目的是為了解決高錳酸鉀濃度過高反應劇烈，使得中間體純度低并且造成輔料浪費的缺點，而提出的一種曲安奈德的制備方法。
為了實現上述目的，本發明采用了如下技術方案：
一種曲安奈德的制備方法，包括以下步驟：包括氧化反應、水解反應、環氧反應和上氟反應；
氧化反應：將醋酸四烯物加入有機溶劑丙酮中，加入甲酸后保溫反應一定時間后，加入一定量的氧化劑高錳酸鉀，當薄層分析至無原料后，再向反應器中加入一定量的還原液，等反應充分后，加入定量的水，靜置55-65min后，抽濾烘干得到氧化物；
水解反應：將氧化反應中得到的氧化物加入有機溶劑甲醇和二氯甲烷中，加入定量的NaOH和甲醇溶液，反應一定時間，等薄層分析至無原料后，加入適量醋酸中和至pH＝7，減壓濃縮，濃縮完后加入定量的水，過濾烘干，反應得到水解物；
環氧反應：將水解反應中得到的水解物加入有機溶劑丙酮中，加入酸性催化劑高氯酸，薄層分析至無原料后，得到中間體縮酮物，加入定量的鹵化試劑N-溴代丁二酰亞胺得到的中間體鹵化物，再加入定量的碳酸鈉和氫氧化鉀反應，用醋酸調節體系的pH＝7，減壓濃縮，然后向濃縮液中加入定量的水，降溫至一定溫度以下，靜置段時間后過濾烘干，得到中間體環氧物；
上氟反應：將環氧反應中得到的環氧物加入提前配制好的HF/DMF溶劑中，稀釋到定量水中，過濾烘干，反應得到曲安奈德。
優選地，所述氧化反應中，保溫反應在12-17min。
優選地，所述氧化反應中，高錳酸鉀溶液滴加過程控制溫度不超過5℃，30分鐘內滴加完畢保溫05℃反應1小時。
優選地，所述還原液是濃度為10％的碳酸鈉水溶液。
優選地，所述水解反應中在加完有機溶劑甲醇和二氯甲烷后，需要加入氮氣進行保護，之后降溫至-5℃。
優選地，所述NaOH和甲醇溶液需要在26-36min滴入。
優選地，所述水解反應中在加入水后，需要降溫至5℃以下，靜置半小時。
優選地，所述環氧反中加入應高氯酸后，需要降溫到-5℃，之后再加入鹵化試劑。
優選地，所述碳酸鈉和氫氧化鉀在添加時，先加入10％的碳酸鈉水溶液，升溫至30℃加入5％的氫氧化鉀水溶液。
與現有技術相比，本發明的有益效果是：
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