[發明專利]一種特地唑胺中間體的高效制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 202110754225.6
• 申請日: 2021-07-05
• 公開（公告）號: CN113354620B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 陳劍;劉志強;顧榕
• 申請（專利權）人: 南京樺冠生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C249/02;C07C251/30
• 代理公司: 南京瑞華騰知識產權代理事務所(普通合伙) 32368
• 代理人: 錢麗

本發明涉及藥物中間體合成技術領域，尤其是一種特地唑胺中間體的高效制備方法及其中間體；1)由2?氟?4?取代苯乙酸與Vilsmeier試劑反應，然后將反應液加到MX水溶液中淬滅得到如式(II)所示中間體；2)用步驟1)得到的如式(II)所示中間體與1?(2?甲基?2H?四氮唑?5?基)乙酮在堿和氨源存在下經一鍋法得到如式(I)所示中間體；本發明提供了一種高效制備特地唑胺中間體的新方法。采用該方法式(I)關鍵中間體的吡啶環由1?(2?甲基?2H?四氮唑?5?基)乙酮與Vinamidinium鹽關環得到，同時在結構中引入了關鍵的甲基四氮唑基團；成功的避免了使用劇毒試劑氰化鈉、疊氮化鈉；避免了昂貴鈀催化劑的使用；避免了低選擇性的甲基化反應。

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成技術領域，尤其是一種特地唑胺中間體的高效制備方法及其中間體。

背景技術

磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)是由Dong-APharmaceutical研發的一種第二代惡唑烷酮類抗生素，用于急性細菌性皮膚和皮膚結構感染。由以下革蘭氏陽性細菌敏感菌株所引起的：金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株)，化膿性鏈球菌，乳鏈球菌，咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌、星群鏈球菌)，糞腸球菌。磷酸特地唑胺是利奈唑胺的升級產品，其臨床效果與利奈唑胺相當，但在胃腸道和血小板減少方面的不良反應比利奈唑胺少。

目前合成特地唑胺主要為以下的路線。

專利CN200480037612的合成路線為：3-氟-4-溴苯基氨基甲酸芐酯先做成錫試劑，然后在鈀催化劑存在下和2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑發生Stille反應，得到特地唑胺中間體Ic。該文獻不僅使用了價格昂貴的鈀催化劑還使用了價格昂貴的錫試劑，且錫試劑具有很大毒性，容易殘留從而對人體產生極大的危害，極大地限制了該路線的生產。

專利CN200908140144報道路線：3-氟-4-溴苯基氨基甲酸芐酯在丁基鋰和硼酸三異丙酯作用下先生成硼酸酯中間體然后在鈀催化劑存在下與2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑偶聯得到化合物Ic。該文獻的主要缺點在于反應要求超低溫(-78℃)，需要使用特殊設備，大多數企業不具備該生產條件，而且丁基鋰極其易燃，生產中使用非常危險。同時該路線收率偏低而且使用了鈀催化劑，使得生產成本大大增加。

專利CN105367547A合成策略：將2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑在鈀催化劑和雙聯頻哪醇硼酸酯作用下生成硼酸酯中間體，硼酸酯可以不經分離直接加入3-氟-4-溴苯基氨基甲酸芐酯一鍋法得到產物Ic，該方法避免使用了毒性大的錫試劑和極易燃的丁基鋰，同時避免了超低溫。但是鈀催化劑的使用仍然使得該路線的成本很高。

另一篇CN106632298A合成策略：將2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑在鈀催化劑和雙聯頻哪醇硼酸酯作用下生成硼酸酯中間體，然后與3-氟-4-溴苯胺發生Suzuki偶聯反應。偶聯后產物的氨基轉化為鹵素，然后與手性噁唑啉酮發生偶聯反應得到目標產品。該方法依然涉及到多步金屬催化偶聯反應，使得生產成本難以降低。

而且以上四條路線都不可避免的使用了中間體2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，目前合成該中間體的路線是：2,5-二溴吡啶在氰化鈉和氰化亞銅存在下得到2-氰基-5溴吡啶，然后和疊氮化鈉關環得到四氮唑中間體，再甲基化得到中間體2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。該中間體的路線中使用了劇毒試劑氰化鈉，存在很大的安全隱患，不利于工業生產，且甲基化反應收率僅有50％左右，收率很低，成本大大增加。

發明內容