[發明專利]一種1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法

在審

• 申請號: 202110753521.4
• 申請日: 2021-07-02
• 公開（公告）號: CN113321605A
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 姜旭琦;魯承勇;薛入源
• 申請（專利權）人: 浙江倍合德制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;C07D207/416
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 全萬志

本申請涉及醫藥中間體合成的技術領域，具體公開了一種1?甲基?3?吡咯烷醇的制備方法，包括如下步驟：S1、將化合物Ⅰ和化合物Ⅱ進行關環反應，得到化合物Ⅲ；S2、將步驟S1得到的化合物Ⅲ和還原劑Ⅳ進行還原反應，得到1?甲基?3?吡咯烷醇；其中，化合物Ⅰ為，化合物Ⅱ為，化合物Ⅲ為；還原劑Ⅳ選用硼氫化鈉、硼氫化鉀、三氟化硼?乙醚、三溴化硼?乙醚中的一種或幾種。本申請通過選用化合物Ⅱ與化合物Ⅰ進行關環反應，進而獲得中間體化合物Ⅲ，而化合物Ⅲ為固體易于結晶并純化，降低了中間體的純化難度，有利于提高中間體的純度，進而提高1?甲基?3?吡咯烷醇的產品質量。

技術領域

本申請涉及醫藥中間體合成的技術領域，更具體地說，它涉及一種1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法。

背景技術

1-甲基-3-吡咯烷醇，也稱N-甲基-3-吡咯烷醇、3-羥基-1-甲基吡咯烷、N-甲基-3-羥基四氫吡咯、1-甲基-3-羥基-四氫吡咯、N-甲基-3-羥基吡咯烷醇，是合成新型抗膽堿能藥物的關鍵中間體。

相關技術中，1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法主要有以下幾種：

JMC,2008,15,4609報道的以甘氨酸甲酯為起始原料，與氯甲酸乙酯縮合后與丙烯酸乙酯關環，繼續進行水解脫羧，羰基還原，甲基化反應等五步反應制得目標產物。

該方法存在合成路線較長，收率偏低，產生的三廢較多等不足，不適合放大生產。

US5079382和WO2003/87094專利報道了以丙酮保護的丙三醇為起始物，經過Ts保護醇羥基，氰化鈉取代氰基化，脫丙酮保護，再次Ts保護羥基，關環，還原胺化得到目標產物。

該方法步驟較長，合成路線較為繁瑣，也存在收率較低，產生的廢物較多，污染較為嚴重等不足之處，不適合放大生產。

CN106631956A和US4056535和OPRD,2012(11),1754專利報道了以丙三醇為起始原料，經過選擇性鹵化反應然后與甲胺關環制得目標產物。

該方法合成路線簡單，僅兩步反應，較之1,2兩種方法存在明顯的優勢，但是鹵化反應需要用到氯化氫或溴化氫有毒刺激性氣體，第二步胺化關環反應需要高壓反應，且反應選擇性差，收率較低，不易純化等不足。

針對上述中的相關技術，1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法存在收率低、不易放大生產的缺陷，1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法依然有待改進。

發明內容

為了改善1-甲基-3-吡咯烷醇在制備過程中存在收率低、不易放大生產的問題，本申請提供一種1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法。

本申請提供的一種1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法采用如下的技術方案：

一種1-甲基-3-吡咯烷醇的制備方法，包括如下步驟：

S1、將化合物Ⅰ和化合物Ⅱ進行關環反應，得到化合物Ⅲ；

S2、將步驟S1得到的化合物Ⅲ和還原劑Ⅳ進行還原反應，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；

其中，化合物Ⅰ為化合物Ⅱ為H₃CNH₂，化合物Ⅲ為

還原劑Ⅳ選用硼氫化鈉、硼氫化鉀、三氟化硼-乙醚、三溴化硼-乙醚中的一種或幾種。