[發(fā)明專利]PRMT3蛋白的用途和調(diào)控HIV轉(zhuǎn)錄的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110750730.3
• 申請日: 2021-07-01
• 公開（公告）號: CN113456818B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于丹;何玉先;姚開虎
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4725;A61K48/00;A61K31/713;A61P31/18
• 代理公司: 北京慧尚知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 鮑曉芳

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種具有調(diào)控HIV?1轉(zhuǎn)錄的宿主蛋白信息。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種調(diào)控HIV?1轉(zhuǎn)錄的方法。本發(fā)明采用shRNA和抑制劑分別檢測抑制PRMT3對于HIV?1轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用,并證明兩種方式均可有效抑制HIV?1轉(zhuǎn)錄,并且發(fā)現(xiàn)PRMT3可與HIV?1LTR互作,影響H4R3Me2a水平調(diào)控HIV?1轉(zhuǎn)錄,為研發(fā)干擾HIV?1繁殖的藥物提供了多種思路和手段。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及PRMT3蛋白的用途和調(diào)控HIV轉(zhuǎn)錄的方法。

背景技術(shù)

艾滋病是全球重大傳染性疾病,艾滋病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)具有潛伏特性,一旦感染可以通過整合HIV基因組入人體而終身潛伏。深入認(rèn)識和理解 HIV轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制,發(fā)現(xiàn)新型抗艾滋藥物靶標(biāo)有助于突破此瓶頸問題,為發(fā)現(xiàn)治愈HIV 感染探索潛在途徑。雖然多年來科學(xué)家們揭示了HIV侵染宿主及宿主免疫防御的信號通路,發(fā)現(xiàn)了多個(gè)潛在抗艾滋病靶標(biāo)。然而現(xiàn)有藥物僅能殺傷活躍繁殖中的HIV,目前臨床尚無方案可控制潛伏HIV,是治愈患者的主要障礙。新型藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)是研發(fā)抗艾滋病新藥的重要前提,我們亟需從基礎(chǔ)科研角度發(fā)現(xiàn)新型潛在的抗艾滋藥物靶標(biāo), 為艾滋病臨床治療提供潛在創(chuàng)新思路。

蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)介導(dǎo)一系列含精氨酸殘基蛋白質(zhì)底物的甲基化,在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和侵襲等過程中起關(guān)鍵作用。PRMT3與腫瘤的關(guān)系:PRMT3雖屬Ⅰ型PRMT家族,但PRMT3的大部分生物學(xué)功能及其與腫瘤發(fā)生的關(guān)系尚未明確。吉西他濱是中晚期胰腺癌的主要化療藥物。PRMT3在對吉西他濱耐藥的胰腺癌細(xì)胞中異常表達(dá),抑制PRMT3可能是提高胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱敏感性的治療策略之一(精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展中國臨床醫(yī)學(xué)2021年4月第28卷第2期)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種復(fù)合體，所述復(fù)合體為PRMT3與HIV-LTR結(jié)合形成。

所述HIV-LTR為HIV-1的LTR區(qū)域。

本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種的調(diào)控HIV轉(zhuǎn)錄的方法。

所述調(diào)控包括正調(diào)控和/或負(fù)調(diào)控。進(jìn)一步的包括，促進(jìn)和/或抑制調(diào)控HIV轉(zhuǎn)錄。所述調(diào)控通過調(diào)節(jié)PRMT3和/或調(diào)節(jié)PRMT3與HIV-LTR(Long terminal repeats,LTR)復(fù)合體實(shí)現(xiàn)。所述調(diào)節(jié)包括正調(diào)節(jié)和/或負(fù)調(diào)節(jié)。

所述正調(diào)節(jié)為促進(jìn)PRMT3的表達(dá)或提高PRMT3活性。負(fù)調(diào)節(jié)為抑制PRMT3的表達(dá)或抑制PRMT3的活性。

前述HIV可以是HIV-1。

本發(fā)明還提供一種抑制HIV轉(zhuǎn)錄或治療艾滋病的藥物，其包含PRMT3抑制劑。進(jìn)一步的，前述HIV是HIV-1。

進(jìn)一步的，前述PRMT3抑制劑包括但不限于任何能夠抑制PRMT3的表達(dá)或抑制PRMT3活性的制劑，進(jìn)一步的，包括但不限于SGC707和/或shRNA。進(jìn)一步的，前述藥物通過破壞PRMT3與HIV-LTR復(fù)合體實(shí)現(xiàn)。

進(jìn)一步的，前述藥物可以包含PRMT3與HIV-LTR復(fù)合體的破壞和/或阻礙劑。

進(jìn)一步的，可以包括抑制PRMT3表達(dá)或PRMT3活性的制劑。

進(jìn)一步的，可以通過破壞HIV-LTR的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)，具體的包括破壞分子結(jié)構(gòu)，或核酸序列。

進(jìn)一步的，所述破壞和/或阻礙包括破壞一級或二級結(jié)構(gòu)，或蛋白構(gòu)象，或核酸序列，以及任一能破壞二者相互作用的方式和實(shí)現(xiàn)所述方式的試劑。

進(jìn)一步的，所述HIV-LTR為HIV-1的LTR區(qū)域，所述LTR區(qū)域?yàn)镠IV-1啟動(dòng)子區(qū) LTR。