[發明專利]一種α-氟代丙烯酸酯的合成方法

在審

• 申請號: 202110746930.1
• 申請日: 2021-06-29
• 公開（公告）號: CN113480429A
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 陸曉雨;葛夢圓;陳星珂
• 申請（專利權）人: 滁州學院
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C253/30;C07D213/55;C07D307/54;C07D307/79;C07D319/18;C07D333/24;C07J1/00;C07C69/65;C07C255/57;C07C69/734
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本發明屬于有機合成領域，公開了一種α?氟代丙烯酸酯的合成方法，以醛與氟丙二酸二乙酯為原料，在氯化鎂、N，N?二異丙基乙胺和微波加熱條件下，于四氫呋喃溶劑中按下述反應式進行反應，得到具有Z構型α?氟代丙烯酸酯化合物。采用本發明方法合成的α?氟代丙烯酸酯反應操作簡單，反應產率高、產物烯烴順反比例高。反應所需試劑價格便宜、無需使用毒性很大的試劑、昂貴金屬催化劑。另外該方法底物兼容廣泛，方法經濟、成本低。

技術領域

本發明涉及化合物制備，屬于有機合成領域。具體涉及α-氟代丙烯酸酯的合成方法。

背景技術

α-氟代丙烯酸酯是一類重要的有機結構骨架，廣泛存在與各類生物活性分子和藥物分子中，如止痛藥Analgesic，抗痙攣藥Anticonvusant，呼吸系統藥物Respiratorydrug，抗腫瘤藥Antitumor agents，抗炎藥anti-inflammatory agents，抗感染藥Anti-infectious，(式1)。因此α-氟代丙烯酸酯的合成具有極其重要的價值。

式1.含有α-氟代內烯酸的活性藥物分子

目前α-氟代丙烯酸酯的合成主要有兩類方法，傳統的有機合成反應和過渡金屬催化方法。如式(1)所報道的方法用二溴氟乙酸乙酯與醛類化合物在4當量二乙基鋅的反應條件下合成α-氟代丙烯酸酯(J.Org.Chem.2009，74， 4124-4131)，該方法需要使用過量的二乙基鋅(Et₂Zn)，而二乙基鋅不但價格昂貴，并且是一類管制試劑，遇空氣、氧化劑能自燃爆炸，大量合成非常危險，并且二溴氟乙酸乙酯價格也很昂貴。

式(2)所報道的方法所用原料合成麻煩(K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65， 2800)，而且需要三步過程，并且還需要使用堿性很強的二異丙基氨基鋰(LDA)，價格昂貴的間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)和具有強刺激性和腐蝕性的管制試劑磺酰氯(SO₂Cl₂)。因此該方法合成成本高、需要使用價格昂貴的試劑及強刺激性的磺酰氯。

式(3)所報道的方法用2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯與醛類化合物在丁基鋰 (n-BuLi)的促進下合成α-氟代丙烯酸酯。丁基鋰堿性強對水和空氣敏感，遇空氣極易自燃，并且反應需要很低的溫度，操作麻煩且危險，合成經濟成本大，應用價值有限(TetrahedronLett.2003，44，3987)。

式(4)所報道的方法用2-(三甲基硅基)2-氟乙酸乙酯和醛在強堿LDA低溫下反應，LDA堿性強對水和空氣敏感，操作麻煩，并且2-(三甲基硅基)2-氟乙酸乙酯昂貴，需要預先合成，且合成困難(J.Org.Chem.1990，55，4782)。因此該方法合成成本大。

式(5)所報道的方法需要預先合成原料，并且原料合成困難，價格昂貴，合成成本大，實際合成應用價值有限(Adv.Synth.Catal.2008，350，1823)。

式(6)是John Kallikat Augustine在Org.Biomol.Chem.，2013，11， 8065-8072上報道的方法，該方法用氟乙酸乙酯與醛類化合物在四氯化鈦的促進下合成α-氟代丙烯酸酯，然而氟乙酸乙酯毒性大，屬于高毒試劑。并且四氯化鈦的毒性高，具有強烈刺激作用，可引起局部灼傷、化學性結膜炎、角膜炎、角膜混濁，亦可引起上呼吸道炎癥及肺炎，是一類管制藥品。