[發明專利]一種含有高活性促骨生長因子的骨修復生物材料及用途

在審

• 申請號: 202110745015.0
• 申請日: 2021-06-30
• 公開（公告）號: CN113633826A
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 周強;葉吉星;李宗鑫;劉寧遠;劉列華;羅磊;趙晨;鄭明;文雪平
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學附屬第三醫院（捷爾醫院）
• 主分類號: A61L27/36
• 分類號: A61L27/36;A61L27/12;A61L27/18;A61L27/22;A61L27/20;A61L27/50;A61L27/54
• 代理公司: 重慶志合專利事務所(普通合伙) 50210
• 代理人: 胡榮琿

本發明涉及一種含有高活性促骨生長因子的骨修復生物材料，包括水凝膠、促骨生長因子、包封有促骨生長因子的PLGA納米微球以及脫鈣骨基質、磷酸鈣材料，其各組分的質量百分含量為，0％≤磷酸鈣材料≤30％，2％≤水凝膠材料≤20％，0％≤包封有促骨生長因子的PLGA納米微球≤16％，0％＜促骨生長因子≤0.016％，0％＜脫鈣骨基質≤30％，余量為水。本發明所述生物材料包封率高、其中緩釋微球粒徑合適、控釋效果優異、成骨活性顯著、生物安全性和生物相容性良好。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，特別涉及一種含有高活性促骨生長因子的骨修復生物材料及用途。

背景技術

目前用于治療骨損傷的骨修復材料首選自體骨，自體骨具有良好的骨誘導和骨傳導效果，但具有一定的并發癥以及來源有限無法滿足骨修復材料的大量需求。第二種是異體骨，其優點在于與正常骨組織有相似的成份和結構，但存在免疫排斥以及促成骨活性低的問題。第三類是人工骨，可分為無機材料類，如羥基磷灰石和可降解生物陶瓷等；有機材料類，如膠原蛋白、殼聚糖及促成骨蛋白因子等。將外源促成骨蛋白組合到人工骨材料中用于骨損傷治療已被證實具有成骨修復效果。

BMP蛋白家族是目前被公認的促成骨蛋白因子家族，如BMP-2及BMP-7等，除此之外還有FGF、EGF、TGF、VEGF等促進組織再生和修復的蛋白因子。但是，這些蛋白因子在體內容易被降解，存留時間短，容易擴散到全身引起潛在不良反應，在骨損傷部位的整個成骨修復中無法持續提供促成骨作用，需要合適的緩釋系統使促成骨因子在體內持續、緩慢及在特定位置進行局部釋放。現有的緩釋系統主要分為物理吸附、化學交聯及微囊遞送。由于微囊傳遞系統的可降解性及制備技術的提升被應用到越來越多的生物治療領域，其中聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)由于其生物相容性以及低免疫源性等特點被廣泛應用于微囊傳遞系統，已經獲得商業應用的包括不同分子量的PLGA及其共聚復合物。由PLGA所制備的藥物遞送系統根據粒徑大小主要分為微球和納米粒，近年來，無創/微創給藥的理念逐漸深入人心，PLGA納米粒遞送系統也獲得了更大的關注。以PLGA為主體材料負載生長因子可以克服生長因子在單獨應用時的不足，既能控制生長因子的釋放，又能保護其生物學活性。PLGA納米粒的制備方法很多，通常根據所負載的物質的性質來決定，負載蛋白質類大分子以復乳法常用。PLGA是目前已知的一種良好的緩釋系統載體材料，其家族成員眾多。它水解后可產生代謝性單聚物，乳酸和乙醇酸。這兩種單體在機體內存在，且很容易通過三羧酸循環代謝，因此在藥物遞送或生物材料應用中廣泛使用。通常來說，分子量越大，降解越困難；PGA(聚乙醇酸)含量越高，親水性越強，但材料強度降低。運用PLGA包封進行生長因子遞送，包封率和緩釋動力學是評估其遞送效的重要參數。生長因子和靶器官的性能決定了PLGA的選材。在制備過程中，有很多因素都會影響納米粒對蛋白質的包封率和緩釋動力學，如PLGA投入量、水油比、PVA濃度、磁力攪拌速度、超聲功率大小等，除此之外在制備納米粒的過程中，還會使用有機溶劑(如二氯甲烷)、表面活性劑(如PVA)等物質，這些物質可能會殘留在納米粒表面，對納米粒本身結構、生長因子活性、細胞生長等方面產生影響。華中科技大學袁泉等利用PLGA、BMP-2活性多肽、羥基磷灰石制備了載骨形態發生蛋白2活性肽的納米仿生骨基質材料，并證明其具有良好的成骨效果。G.Wei等利用PLGA納米微球與BMP7成骨因子復合而成的納米纖維支架能夠增強成骨作用。

雖然對PLGA復合成骨材料用于骨損傷治療的研究已經取得了令人鼓舞的成就，但目前仍有很多問題沒有解決，最突出的問題是PLGA納米微球由于其納米級尺寸依舊存在進入血管隨血液擴散到機體的其他部位，造成不可控的潛在風險；其次目前復合PLGA的骨修復材料制備工藝欠佳，表現在具有良好力學強度的PLGA骨修復材料缺乏良好的控釋效果，導致促成骨活性因子不能在整個成骨過程中發揮作用，具有良好成骨因子控釋作用的PLGA復合骨修復材料又缺乏合適的力學強度，同時目前缺乏針對不同骨損傷部位空間形狀的外形靈活可控的復合PLGA成骨材料來進行更加合理有效，方便快捷的骨缺損部位的填充，除此之外還有生長因子包封率和載藥率均不高、生長因子在制備過程中極易失活、生長因子釋放曲線在時間和濃度上均難以與體內需要相匹配、突釋現象仍沒得到很好解決等。