[發明專利]一種螯合銅離子的自組裝多肽納米水凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 202110744514.8
• 申請日: 2021-07-01
• 公開（公告）號: CN113480601B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 楊翠紅;劉鑒峰;孫忠磊;李運;任春華;楊麗軍
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/107;A61K33/34;A61K9/06;A61K47/42;A61P17/02;A61P9/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 丁繼恩;要然

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體公開了一種螯合銅離子的自組裝多肽納米水凝膠及其制備方法。所述制備方法具體為：將通式(I)所示多肽衍生物溶液與Cu²⁺溶液混合并調節pH為6～7.5，獲得螯合銅離子的自組裝多肽納米水凝膠。相對于無法形成自組裝的三肽GHK及四肽DAHK，本發明所提供的多肽衍生物形成與銅離子螯合的納米銅凝膠后具有更強的銅離子螯合能力和更好抵抗蛋白酶降解的能力，具有顯著的皮膚細胞吸收能力和細胞輻射損傷修復能力，在組織損傷修復、傷口愈合、抗炎、美容等多個方面具有很好的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種螯合銅離子的自組裝多肽納米水凝膠。

背景技術

銅在人體組織修復、血管形成、傷口愈合和機體抵抗炎癥等多種生物反應所必需的酶系統中起著關鍵作用。

隨著1973年Pickart和Thaler首先在人血漿中分離到了銅離子結合的三肽分子(甘氨酸-L-組氨酸-L-賴氨酸，GHK)[L.Pickart and M.Thaler,Nature New Biol.243,85(1973)]，GHK與銅離子的強親和力、以及組織損傷修復、抗炎等生物活性逐漸被證實，并于1999年開始應用于人體組織修復、除皺、頭發增生等治療中[F.X.Maquart,A.Simeon,S.Pasco,J.C.Monboisse,J.Soc.Biol.193,423(1999).]。GHK是在組織損傷后細胞外基質蛋白降解過程中產生的小分子肽，通過結合Cu²⁺參與到組織修復過程中[E.H.Sage andR.B.Vernon,J.Hypertens.12(Suppl.),S145(1994)]。同時，GHK三肽也已被證明能夠刺激多種類型的細胞生長并參與傷口愈合和組織修復過程[Pickart L,J Biomater Sci PolymEd 19,969(2008).]。

Asp-Ala-His-Lys(DAHK)是最常見的人血清白蛋白的N端金屬結合序列(ATCUNmotif，Xxx-Xxx-His)，在血液和腦脊液中參與銅的轉運，與GHK有類似的Cu²⁺結合能力，能夠參與創傷愈合和組織修復，也是潛在的阿爾茨海默癥治療方法。

然而，GHK和DAHK的親水性質使它們不易進入細胞中，且小分子肽在生理環境中易被降解，這些都限制了GHK和DAHK生物活性的發揮。研究者開發了多種策略來改善二者尤其是GHK的性質：Lee等將四個精氨酸(R4)共價連接到GHK的C端形成GHK-R4，增強了GHK肽的細胞滲透和促進細胞膠原合成的能力[G.H.Hur,S.C.Han,A.R.Ryu,Y.Eom,J.W.Kim,M.Y.Lee,J Pept Sci.26,2(2020).]；Jayakumar等通過生物素修飾形成Biotin-GHK，使GHK在組織損傷處螯合銅的能力提高了9倍[V.Arul,D.Gopinath,K.Gomathi,R.Jayakumar,J BiomedMater Res B Appl Biomater.73,2(2005).]；Lu等將GHK-Cu負載到殼聚糖修飾的介孔硅納米顆粒中提升了其抗菌能力[https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.109746]；Feng等構建了GHK-脂質體，通過促進細胞增殖和血管生成促進小鼠燙傷創面愈合[X.Y.Wang,B.Q.Liu,Q.Xu,H.Y.Sun,M.J.Shi,D.Wang,M.H.Guo,J.W.Yu,C.H.Zhao,B.Feng,WoundRepair Regen.25,2(2017).]。