[發明專利]抑制IDOL基因表達的siRNA及其應用

有效

• 申請號: 202110738314.1
• 申請日: 2021-06-30
• 公開（公告）號: CN113355328B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 譚樹華;王維;張晨曦;陳雪梅
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C12N15/11;C12N15/867;C12N15/864;C12N7/01;A61K31/713;A61P3/06;A61P9/10;A61P9/00;A61P3/04;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種特異抑制誘導低密度脂蛋白受體降解蛋白(IDOL)基因表達的siRNA及其用途。所述siRNA可化學合成，也可根據其序列構建成相應的shRNA重組慢病毒或腺相關病毒等。上述siRNA或shRNA重組病毒轉染人肝癌細胞HepG2及小鼠肝癌細胞Hepa 1?6后可有效抑制IDOL表達，增加低密度脂蛋白受體(LDLR)蛋白水平，從而顯著增強肝細胞攝取低密度脂蛋白(LDL)的活性。上述siRNA或其修飾物或其重組病毒可用于預防和/或治療高血脂癥、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病、非酒精性脂肪肝、肥胖等病癥。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種抑制人誘導型低密度脂蛋白受體降解物(IDOL)基因表達的siRNA及其在制備治療IDOL介導的相關疾病如高血脂癥、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、肥胖、糖尿病、腎病等病癥藥物中的應用。

背景技術

肝臟的低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein recepter，LDLR)在膽固醇平衡中起到至關重要的作用，LDLR的再循環可增強血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顆粒的有效清除(Jiang et al.(2015)Atherosclerosis 243:523-32)。誘導低密度脂蛋白受體降解蛋白(inducible degrader of the LDLR，IDOL)是一種主要在肝臟中表達的蛋白，在膽固醇代謝中具有重要作用，可影響肝臟低密度脂蛋白受體(LDLR)水平(Zelcer et al.(2009)Science 325:100-4)。IDOL具有E3泛素連接酶活性，可以介導LDLR的泛素化，并在溶酶體中降解，從而導致肝細胞表面LDLR減少，進而降低肝臟清除LDL-C的能力，最終導致血液中LDL-C水平升高(Calkin et al.(2014)Circ Res 115:442-9；Ibranim et al.(2016)Cardiovasc Res 110:23-9)。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)是心血管疾病的基礎性病變，其發病率高，危害性大，嚴重威脅人類生命健康(Johnson et al.(2017)Eur JPharmacol 816:93-106)。

研究表明，高血漿LDL-C與動脈粥樣硬化的發展密切相關，降低血漿LDL-C水平可抑制高脂飲食誘導的動脈粥樣硬化發展(Tietge(2014)Curr Opin Lipidol 25:94-5；Rader et al.(2008)Nature 451:904-13)。小鼠體內過表達IDOL可顯著提高LDL-C水平并導致動脈粥樣硬化(Calkin et al.(2014)Circ Res 115:442-9；Bornfeldt et al.(2018)Am J Pathol 188:343-52)，而抑制IDOL表達或敲除IDOL基因可降低體內LDL-C水平(vanLoon et al.(2018)Arterioscler Thromb Vasc Biol 38:1785-95；Hong et al.(2014)Cell Metab 20:910-8)。因此，抑制IDOL可治療高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化等心血管疾病(Zhang et al.(2016)Med Hypotheses 86:138-42)。此外，IDOL升高與肥胖、代謝紊亂相關(van Loon et al.(2018)Arterioscler Thromb Vasc Biol 38:1785-95)，也與阿爾茨海默病等疾病相關(van Loon et al.(2019)Curr Opin Lipidol 30:192-7)，因此，抑制IDOL表達可成為預防和治療這些相關性疾病的重要途徑。

目前已有多種RNAi藥物處于研發階段或已獲批上市，且顯示出很好的治療效果，研制針對特定疾病靶基因表達的RNAi藥物已成為治療這類疾病的重要途徑。

發明內容

發明目的：針對上述現有技術存在的技術問題，本發明提供了一種抑制人誘導型低密度脂蛋白受體降解物(IDOL)基因表達的siRNA，還提供了其在制備治療IDOL介導的相關疾病如高血脂癥、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、肥胖、糖尿病、腎病等病癥藥物中的應用。