[發明專利]一種活性氧響應型自降解聚合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110738182.2
• 申請日: 2021-06-30
• 公開（公告）號: CN113461952B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 袁友永;宗慶瑜;肖炫;姚旺;楊蕊夢;江新青
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫院（廣州消化疾病中心;廣州醫科大學附屬市一人民醫院;華南理工大學附屬第二醫院）
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G61/12;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/704;A61K45/00;A61K47/59;A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 陳旭紅;晏靜文

1.一種活性氧響應型自降解藥物體系，其特征在于，結構式如式I所示：

其中，n為15～30的自然數，m為40～50的自然數。

2.權利要求1所述活性氧響應型自降解藥物體系的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)TBS保護羥基：將對羥基苯甲醇、叔丁基二甲基氯硅烷和催化劑分散在溶劑中，反應，得到產物1；

(2)溴代反應：將3-甲基-4硝基苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亞胺以及酸性催化劑分散在溶劑中，反應，得到產物2；

(3)偶聯反應：將步驟(1)中所述產物1、步驟(2)所述產物2及催化劑分散在溶劑中，反應，得到產物3；

(4)硝基還原反應：將步驟(3)中所述產物3、鋅粉和酸性催化劑分散在溶劑中，反應，得到產物4；

(5)酯基還原反應：將步驟(4)中所述產物4和二異丁基氫化鋁分散在溶劑中，反應，得到產物5；

(6)酰胺反應：將步驟(5)中所述產物5和氯甲酸苯酯、堿性催化劑分散在混合溶劑中，反應，得到產物6；

(7)聚合反應：將步驟(6)中所述產物6、TK-OH和催化劑分散在溶劑中，反應，得到聚合物；

(8)聚合物脫TBS：將步驟(7)中所述聚合物、四丁基氟化銨三水化合物TBAF和酸性催化劑分散在溶劑中，反應，得到脫TBS的聚合物；

(9)聚合物與CDI反應：將步驟(8)中所述脫TBS的聚合物和N，N-羰基-二咪唑分散在溶劑中，反應，得到的活性氧響應型自降解聚合物作為骨架，鍵合DOX和PEG，得到活性氧響應型自降解藥物體系。

3.根據權利要求2所述活性氧響應型自降解藥物體系的制備方法，其特征在于，

步驟(1)中所述催化劑為咪唑，添加量為按其占對羥基苯甲醇質量的40-60％配比計算；

步驟(1)中所述溶劑為N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃中至少一種；

步驟(2)中所述酸性催化劑為FeCl₃、過氧化苯甲酰、FeBr₃中至少一種；

步驟(2)中所述溶劑為四氯甲烷、三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷中至少一種；

步驟(3)中所述催化劑為Pd(PPh₃)Cl₂、PdCl₂、碳酸鉀、氫氧化鈉中至少一種；

步驟(3)中所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈中至少一種；

步驟(4)中所述酸性催化劑為鹽酸、硫酸、乙酸中至少一種；

步驟(4)中所述溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷中至少一種；

步驟(5)中所溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈中至少一種；

步驟(6)中所述堿性催化劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀中至少一種；

步驟(6)中所述混合溶劑為溶劑四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一種與水的混合物；

步驟(7)中所述催化劑為有機錫催化劑、二甲基環己胺、有機鉍催化劑中至少一種；

步驟(8)中所述酸性催化劑為乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸中至少一種；

步驟(7)、(8)和(9)中所述溶劑為DMF、DMSO、THF中至少一種。