[發明專利]日本血吸蟲半胱氨酸蛋白酶抑制劑在動脈粥樣硬化方面的應用

有效

• 申請號: 202110738078.3
• 申請日: 2021-06-30
• 公開（公告）號: CN113332420B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 楊小迪;楊慧娟;褚亮;李徽徽;陳興智;陳衛東
• 申請（專利權）人: 蚌埠醫學院
• 主分類號: A61K38/57
• 分類號: A61K38/57;A61P9/10
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 仇鈺瑩

本發明公開了日本血吸蟲半胱氨酸蛋白酶抑制劑在動脈粥樣硬化方面的應用，屬于藥物化學技術領域。本發明提供了一種可以預防、緩解或治療動脈粥樣硬化的藥物，此藥物的有效成分為日本血吸蟲半胱氨酸蛋白酶抑制劑Cystatin，簡稱rSj?Cys。rSj?Cys可以有效緩解動脈粥樣硬化，可以降低血清脂質水平、延緩動脈粥樣硬化小鼠炎癥反應、穩定斑塊發展及逆轉臟器病理損害，為臨床治療動脈粥樣硬化提供新的思路。

技術領域

本發明涉及日本血吸蟲半胱氨酸蛋白酶抑制劑在動脈粥樣硬化方面的應用，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種持續進展的慢性炎癥反應，主要累及大動脈和中型動脈。病變特征為脂質沉積在動脈內膜，導致動脈內膜形成粥樣斑塊，從而導致血管變硬、變窄和組織缺血，引起一系列的并發癥，嚴重威脅人類健康。目前，對于動脈粥樣硬化發病機制的研究尚未明確。隨著人類生活水平的提高，肥胖、高血壓、高脂血癥等均是動脈粥樣硬化的危險因素，人們普遍認為脂質代謝異常、慢性炎癥反應、氧化應激和免疫功能紊亂等可導致動脈粥樣硬化且其發生會損害多個器官，如心、腦、腎等。自從脂質腎損害假說的提出，Moorhead等人的研究證實腎損害與脂代謝紊亂相互聯系并且彼此加重，高脂血癥可導致動脈粥樣硬化，異常的脂蛋白沉積在腎組織中，損害腎小球及內皮細胞，誘發腎臟的炎癥反應，患有基礎腎臟疾病的患者又可以通過加速動脈粥樣硬化的進程而增加死亡率。因此在動脈粥樣硬化的治療中，腎臟是個值得關注的問題。

基于“衛生假說”，“蠕蟲療法”即蠕蟲及其衍生物防治多種疾病如免疫代謝性疾病和炎癥性疾病的策略受到廣泛的關注。蠕蟲分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是一類半胱氨酸蛋白酶高效抑制劑。依據氨基酸序列，半胱氨酸酶蛋白酶抑制劑家族被分為Stefins(家族1)，Cystatins(家族2)和Kininogens(家族3)。蠕蟲的Cystatin，能夠抑制半胱氨酸蛋白酶，既可以抑制宿主體內組織蛋白酶的活性又可以調節宿主的細胞因子來抑制宿主的免疫反應。已有實驗證實絲蟲以及華支睪吸蟲的Cystatin改善小鼠的急性結腸炎癥，魏氏棘唇線蟲的Cystatin誘導的調節性T細胞過繼輸注小鼠，能夠顯著減輕小鼠的結腸黏膜炎。日本血吸蟲I型Cystatin基因組DNA和cDNA的全長序列在基因庫里分別編號為FJ617451和FJ617450，cDNA的全長基因序列的開放閱讀框長度為306bp，編碼101個氨基酸，理論分子量為11.3kDa。已有報道證實血吸蟲Cystatin可以治療關節炎，膿毒癥，結腸炎，但是血吸蟲Cystatin是否可以預防、緩解或治療動脈粥樣硬化及其并發癥目前還未有人研究。

發明內容

本發明的目的在于提供rSj-Cys在制備預防、緩解或治療動脈粥樣硬化藥物方面的應用。動物實驗證實rSj-Cys可以延緩動脈粥樣硬化小鼠炎癥反應、穩定斑塊發展及逆轉臟器病理損害，為臨床治療動脈粥樣硬化提供新思路。

日本血吸蟲半胱氨酸蛋白酶抑制劑在制備預防、緩解和/或治療動脈粥樣硬化藥物方面的應用。

在一種實施方式中，所述Cystatin的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.1所示。

在一種實施方式中，所述預防、緩解和/或治療動脈粥樣硬化包括如下至少一種功能：

(1)降低血清脂質水平及延緩腎功能損害；

(2)降低腎臟中的MDA水平并增加SOD水平；

(3)減少主動脈斑塊病變面積；

(4)抑制促炎細胞因子TNF-α，IL-6和iNOS水平，增加免疫調節因子IL-10、TGF-β和Arg-1的表達。

在一種實施方式中，所述Cystatin單獨作為藥物的有效成分。

在一種實施方式中，所述Cystatin的有效劑量為0.05～0.15mg/kg。