[發明專利]一種馬來酸吡咯替尼中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202110730320.2
• 申請日: 2021-06-29
• 公開（公告）號: CN113336742B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 程青芳;李瀟曼;王啟發;宋婉清;戚路姚
• 申請（專利權）人: 山東金吉利新材料有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京中仟知識產權代理事務所(普通合伙) 11825
• 代理人: 劉洋

1.一種馬來酸吡咯替尼中間體的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)式II所示化合物與氰基乙酰胺在磺酸類化合物作用下反應得到式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺；

(2)式III所示化合物與4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯加熱回流反應，反應結束后得到固體中間體產物；所得固體中間體產物與Lewis酸加熱關環反應得到式IV所示化合物；

(3)式IV所示化合物與水合肼、活性炭在催化劑作用下反應即制得式I所示化合物6-氨基-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中的反應溫度為50℃～80℃，所述磺酸類化合物選自烷基磺酸、芳基磺酸。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)在異丙醇中進行反應，所述磺酸類化合物與式II所示化合物的物質的量的比為1.0～1.4:1；反應結束后，猝滅反應，后加入氨水析出固體即為式III所示化合物N-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中的Lewis酸選自三氯化鋁、三氯化鐵、三氟化硼或二氯化鋅。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中的固體中間體產物與Lewis酸加熱關環反應的溫度為90℃～140℃。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸與式III所示化合物的物質的量的比為：1.05～1.3:1.05～1.2:2～3:1。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中式III所示化合物與4-硝基-3-乙氧基苯胺、原甲酸三乙酯在乙醇中進行反應；所述固體中間體產物與Lewis酸在二乙二醇二甲醚中進行反應；步驟(2)反應結束后與冰水混合，析出固體即為式IV所示化合物。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步驟(3)中的催化劑為六水合三氯化鐵和六水合三氯化鋁，所述六水合三氯化鐵和六水合三氯化鋁的物質的量的比為1:0.1～0.4。

9.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中的六水合三氯化鐵與式IV化合物物質的量的比為1:6～10；所述的步驟(3)的反應溫度為50℃～90℃。

10.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)在乙醇和水的混合溶劑中進行反應。

11.根據權利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)的具體操作為：

將式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶劑混合，加熱至50℃～90℃；后加入活性炭、催化劑，升溫至50℃～90℃；

繼續加入水合肼，50℃～90℃反應得到式I所示化合物。

12.根據權利要求1～11任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中所述磺酸類化合物與式II所示化合物的物質的量的比為1.4:1，所述步驟(1)的反應溫度為80℃；

所述步驟(2)中原甲酸三乙酯、4-硝基-3-乙氧基苯胺、Leiws酸與式III所示化合物的物質的量的比為：1.3:1.2:3:1，所述Leiws酸選自三氯化鋁或三氟化硼；所述固體中間體產物與Lewis酸加熱關環反應的溫度為140℃；

所述步驟(3)的具體操作為：將式IV所示的化合物、乙醇和水混合溶劑混合，加熱至50℃～60℃；后加入活性炭、催化劑，升溫至75℃～90℃；繼續加入水合肼，75℃～90℃反應得到式I所示化合物。