[發明專利]FBXL2激活劑在制備治療EGFR驅動的肺癌的藥物中的用途

有效

• 申請號: 202110721278.8
• 申請日: 2021-06-28
• 公開（公告）號: CN113663071B
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 肖智雄;牛孟孟
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/352;A61P11/00;A61P35/00;G01N33/574
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了FBXL2激活劑在制備治療EGFR驅動的癌癥的藥物中的用途。本發明首次發現了FBXL2可以作用于EGFR，能有效抑制EGFR，進而治療EGFR驅動的癌癥，為臨床治療EGFR驅動的癌癥提供了一種新的選擇，特別是可以用于治療耐藥性非小細胞肺癌，臨床應用前景良好。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及FBXL2激活劑在制備EGFR驅動的癌癥中的用途。

背景技術

肺癌是全世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，肺癌可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，非小細胞肺癌占肺癌的85％左右。非小細胞肺癌具有發病隱匿、惡性程度較高、難以早期發現、易復發轉移等特點，導致非小細胞肺癌預后非常不好，患者生存率低，生存期短。

非小細胞肺癌的病理病機非常復雜，根據發病位置的不同可以分為肺腺癌、肺鱗癌、大細胞癌，根據發病機制不同可以分為很多不同的類型，比如常見的信號通路包括：人表皮生長因子受體2(HER2)、表皮生長因子受體(EGFR)、FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)等等。根據發病機理的不同，給予的治療藥物不同。

表皮生長因子受體(EGFR)是肺癌最重要的驅動基因之一，EGFR可通過信號轉導通路調節腫瘤細胞的周期，促進腫瘤細胞增殖，誘導血管生成，促進腫瘤的擴散及轉移，同時可降低細胞毒性藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，從而導致腫瘤的不斷生長以及轉移。具體地，EGFR的活化包括EGFR受體與配體結合，激活受體后EGFR受體發生二聚化，胞內區酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的酪氨酸部位與胞內的信號傳導蛋白結合，形成信號傳導蛋白復合物，同時信號傳導蛋白被激活，持續活化的EGFR通路將向腫瘤細胞內傳遞生長、增殖和抗凋亡信號。因此，以EGFR為靶點可以治療EGFR驅動的非小細胞肺癌。

EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)，是靶向于EGFR的藥物。其通過選擇性結合細胞內酪氨酸激酶區，競爭性抑制了EGFR與ATP的結合，抑制EGFR激酶活性，從而抑制信號轉導通路的最終生物學效應，達到治療EGFR驅動的非小細胞肺癌的目的。EGFR-TKIs包括第一代、第二代和第三代EGFR-TKIs。第一代酪氨酸激酶抑制劑有吉非替尼(Gefitinib)，厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等；為了克服第一代EGFR-TKIs的耐藥性，制藥公司開發了第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼(Afatinib)，達可替尼(Dacomitinib)，凡德他尼(Vandetanib)，來那替尼(Neratinib)等；第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼(Osimertinib)，Rociletinib，Olmutinib等。

EGFR-TKIs顯著地改善了晚期患者的總生存期(overallsurvival，OS)和生存質量，但幾乎所有患者在接受治療的同時均出現了耐藥。其中，第一代EGFR-TKI藥物包括吉非替尼、厄洛替尼，患者接受治療后平均10個月左右會出現耐藥，這與EGFR基因第20號外顯子的密碼子790位蘇氨酸突變為甲硫氨酸(T790M)密切相關，T790M突變主要是通過增加ATP對EGFR活性位點的親和力而引起了耐藥性，使其在臨床應用上受限；第二代不可逆抑制劑阿法替尼(Afatinib)和達可替尼(Dacotinib)通過親電麥克加成受體與靠近EGFR-ATP結合位點的半胱氨酸殘基(Cys797)發生共價反應，克服了因T790M突變產生的耐藥性，但是第二代EGFR-TKI抑制劑缺乏對野生型EGFR的選擇性，具有較嚴重的皮疹和胃腸道不良反應，導致其治療窗狹窄而限制臨床應用；而第三代EGFR-TKIs(以奧希替尼為代表)為高度選擇性T790M突變小分子抑制劑，但是最新發現使用奧希替尼會出現C797S突變。

因此，需要進一步研發新的藥物，解決目前EGFR-TKIs耐藥的問題，治療EGFR驅動的非小細胞肺癌。

發明內容

本發明的目的是提供治療EGFR驅動的癌癥的藥物以及降低肺癌耐藥的藥物。