[發明專利]一種mTOR抑制劑PP242的二十二碳六烯酸偶聯前藥、制劑及其應用

有效

• 申請號: 202110715908.0
• 申請日: 2021-06-25
• 公開（公告）號: CN113559103B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 謝海洋;周科;王杭祥;鄭樹森
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K47/54;A61K9/51;A61K47/60;A61P37/06
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

本發明公開了一種mTOR抑制劑PP242的二十二碳六烯酸偶聯前藥及其應用。本發明將PP242?DHA偶聯前藥應用于抗移植排斥藥物中，提高了藥物在體內的存留時間，以及在外周免疫器官的蓄積，并能有效抑制免疫排斥反應，延長移植受者移植物的生存時間，且用藥安全性高。

技術領域

本發明屬于抗器官移植排斥藥物技術領域，具體涉及一種mTOR抑制劑PP242的二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic?Acid，DHA)偶聯前藥制備及其在抗心臟移植排斥中的應用。

背景技術

雷帕霉素是目前器官移植領域唯一臨床應用的mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)抑制劑，其廣泛應用腎臟、肝臟及心臟等實體器官移植。目前雷帕霉素水溶性較差，體內代謝快的問題，難以通過靜脈滴注給藥，而口服攝入存在生物利用度低、在移植器官局部藥物蓄積不足、毒副作用大，易導致移植后代謝并發癥。移植排斥反應尤其是急性排斥主要是由T細胞激活增殖介導的炎癥反應。

PP242為一種選擇性mTOR抑制劑，其結構如下：

PP242能夠同時抑制mTORC1以及mTORC2的活性。已經有研究表明PP242能夠抑制多種腫瘤細胞增殖，促進細胞凋亡。目前，尚未有PP242可以用于制備抗移植排斥藥物的報道。

發明內容

發明人基于mTOR抑制劑小分子化合物庫，通過體外CFSE標記的T細胞增殖試驗體系篩選出對T細胞具有顯著增殖抑制作用的mTOR抑制劑，發現mTOR抑制劑PP242抑制CD4⁺/CD8⁺T細胞增殖效應最為顯著。小鼠心臟移植模型證實其具有抗移植排斥效應。為進一步提高其體內生物利用度，提高抗移植排斥的療效，我們對其酯化反應偶聯具有強疏水性的長鏈不飽和烷烴分子DHA，構建了自組裝型的納米免疫抑制劑，其在小鼠移植模型中抗排異療效較原藥提升顯著，且無明顯的毒副作用，為臨床移植排異新型免疫抑制劑的開發及移植排斥防治提供新的技術策略。

本發明提供一種mTOR抑制劑PP242的二十二碳六烯酸偶聯前藥制備及應用；該前藥合成方法簡單，無特殊輔料，易于后續工業批量合成生產。體內心臟移植動物實驗顯示，PP242-DHA納米制劑短期給藥即能有效心臟移植排斥反應，延長移植心存活時間。

本發明提供一種PP242或PP242的二十二碳六烯酸偶聯前藥在抗移植排斥中的應用。其中，所述PP242的二十二碳六烯酸偶聯前藥(即PP242-DHA偶聯前藥)的結構式如下：

所述PP242的二十二碳六烯酸偶聯前藥能夠實現自組裝納米化。

我們前期應用體外T細胞增殖試驗篩選獲得具有CD4⁺、CD8⁺T細胞顯著抑制增殖作用的mTOR抑制劑PP242，其可同時抑制免疫細胞的極化和抑制小鼠同種異體異位心臟移植的排斥反應，本發明通過利用二十二碳六烯酸修飾前體藥物的策略，構建出PP242-DHA偶聯前藥自組裝納米制劑和聚乙二醇化PP242-DHA偶聯前藥納米制劑，較好地改善了PP242的藥代動力學特性，延長藥物體內循環時間，短期給藥即可實現更好的抑制移植后免疫排斥反應，達到延長移植物存活時間的目的。

作為優選，所述抗移植排斥藥物為抗移植排斥靶向藥物。

作為優選，所述抗移植排斥藥物為具有抑制T細胞增殖、減輕移植免疫排斥反應的藥物。

我們前期實驗表明PP242具有顯著的抑制T細胞增殖作用，但PP242的水溶性差，體內生物利用率低，導致其移植模型體內抗排斥作用并不十分顯著。本發明通過構建PP242-DHA納米制劑使得其水溶性大大增加，并增強PP242的體內循環時間，維持有效血藥濃度；同時納米制劑可靶向于外周免疫器官脾臟和淋巴結，從而實現更佳的抗移植排斥效果。

作為進一步優選，所述抗移植排斥藥物為治療移植排斥反應的藥物。