[發(fā)明專利]DUSP5在制備預(yù)防、緩解和/或治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110709605.8
• 申請日: 2021-06-25
• 公開（公告）號: CN113332436A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周永勝;張萍;劉云松;呂瓏薇;劉學(xué)姣;張曉
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61P19/10;C12Q1/6883;G01N33/573
• 代理公司: 北京知匯林知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11794
• 代理人: 董濤

本發(fā)明公開了一種雙特異性磷酸酶DUSP5在預(yù)防、緩解和/或治療骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)DUSP5基因具有能夠治療骨質(zhì)疏松的作用。基于DUSP5在治療骨質(zhì)疏松疾病中的作用，其可用于制備預(yù)防、緩解和/或治療骨質(zhì)疏松和/或其他成骨功能障礙性疾病的藥物。基于DUSP5的連接結(jié)構(gòu)域是發(fā)揮促骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的關(guān)鍵調(diào)控部位，后續(xù)有望通過僅合成DUSP5的連接結(jié)構(gòu)域多肽片段或者類似物，更加方便有效，成本更低地實(shí)現(xiàn)成骨功能障礙性疾病的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及雙特異性磷酸酶5(Dualspecificity phosphatase 5,DUSP5)作為靶基因在制備預(yù)防、緩解和/或治療骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨生成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收共同調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的維持。一些疾病因素和增齡性變化會導(dǎo)致骨生成減少或者骨破壞增加，引起骨密度和骨量的下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。在中國,骨質(zhì)疏松癥已躍居常見病、多發(fā)病的第七位,且發(fā)病率逐年上升。根據(jù)病因，骨質(zhì)疏松分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)會由于雌激素水平的下降，導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性和數(shù)量顯著降低，膠原蛋白合成被抑制，而骨吸收被顯著激活，從而出現(xiàn)骨量迅速丟失現(xiàn)象。隨著人類平均壽命的延長及老齡化社會的到來，骨質(zhì)疏松癥已成為人類日益重要的健康問題，其治療花費(fèi)高，并發(fā)癥多，患者生存質(zhì)量差，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。

目前臨床上常用來治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有基本補(bǔ)充劑、抑制骨吸收藥物和促骨形成藥物這幾大類。藥物治療的基礎(chǔ)藥物主要有鈣劑和維生素D。臨床上，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收是主要的治療措施，藥物主要是雙磷酸鹽、雌激素及其受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素。甲狀旁腺激素為促骨形成藥物。鈣劑的單純應(yīng)用效果不明顯，其常見的不良反應(yīng)有胃腸道刺激癥狀、便秘等；維生素D補(bǔ)充過量會引起維生素D中毒。雙磷酸鹽長期應(yīng)用會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頜骨骨髓炎等不良反應(yīng)；雌激素除作用于骨外，還作用于全身其他器官，增加了乳腺及子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)；降鈣素不良反應(yīng)包括面部或軀體皮膚潮紅、惡心、嘔吐等。甲狀旁腺素的不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、關(guān)節(jié)痛等不適；氟化物的應(yīng)用可以促進(jìn)新骨形成，但長期應(yīng)用會導(dǎo)致鈣化缺陷。因此，研發(fā)副作用小、能靶向促進(jìn)骨生成的治療骨質(zhì)疏松藥物將具有深切的社會和醫(yī)學(xué)意義。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs)具有多向分化潛能，促進(jìn)BMMSCs成骨向分化是治療骨代謝性疾病的有效方法。多種信號通路參與調(diào)控BMMSCs成骨向分化，而蛋白磷酸化在信號通路活化中發(fā)揮重要作用。蛋白磷酸化是由激酶和磷酸酶催化的可逆的動態(tài)過程。DUSPs是一類特殊的磷酸酶，既可以去酪氨酸殘基磷酸化又可以去絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，在多種生理、病理過程，包括骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。DUSP5是DUSPs家族中的一員，研究表明DUSP5可通過抑制破骨緩解關(guān)節(jié)炎癥，而目前尚未見DUSP5與成骨分化相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，且未見DUSP5在制備促進(jìn)骨生成藥物方面的報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有治療骨質(zhì)疏松藥物存在的上述缺陷，本發(fā)明提供了DUSP5在制備促進(jìn)骨生成藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明首次證實(shí)了DUSP5具備體內(nèi)對抗骨質(zhì)疏松的潛力，為骨生成異常疾病，如骨質(zhì)疏松的治療提供了新思路。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明以雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松小鼠為試驗(yàn)對象，通過向骨質(zhì)疏松小鼠尾靜脈注射Dusp5純化慢病毒后，可以促進(jìn)鼠骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(mouse bonemarrow mesenchymal stromal cells,mBMMSCs)成骨分化，增加雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松小鼠的骨密度、骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁厚度及數(shù)量，降低骨表面積與骨體積之比及骨小梁分離度，從而達(dá)到治療雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松的效果。本發(fā)明首次證實(shí)了DUSP5通過促進(jìn)骨質(zhì)疏松小鼠mBMMSCs成骨分化能力的恢復(fù)，進(jìn)而減少骨質(zhì)丟失。