[發明專利]丙酸氟替卡松吸入劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202110708317.0
• 申請日: 2021-06-25
• 公開（公告）號: CN113288870A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 張熹;趙紫見;朱靜文
• 申請（專利權）人: 無錫濟煜山禾藥業股份有限公司;上海濟煜醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K47/26;A61K47/22;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/10;A61K31/56;A61P11/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;涂榮昌

本發明公開了一種丙酸氟替卡松吸入劑及其制備方法，所述丙酸氟替卡松吸入劑組合物中包括：20?30重量份的丙酸氟替卡松，5?9重量份的聚山梨酯20，0.5?1.5重量份的月桂山梨坦，以及注射用水。本發明的丙酸氟替卡松吸入劑組合物，可以縮短滅菌的時長，降低雜質的增長幅度，提高產品的安全性穩定性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體地，本發明涉及丙酸氟替卡松吸入劑及其制備方法。

背景技術

吸入給藥通過口腔吸入方式將藥物遞送至肺部，是治療呼吸系統疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺病等)的重要給藥方式；相較于全身性給藥方式(如口服、注射等)相比，吸入給藥可將藥物直接遞送至作用部位，可以提高呼吸道或肺部的給藥濃度；具有起效迅速，避免肝臟的首過效應(口服給藥)，降低副作用(注射給藥)，減少藥物的給藥劑量，提高生物利用度的優點。

吸入液體制劑通過霧化器配合霧化杯給藥，患者順應性較好、毒副作用小、適用于長期治療、尤其對于兒童或老人給藥較為友好。世界衛生組織已經推薦其為哮喘、祛痰、氣管炎、支氣管炎、肺炎、慢阻肺等呼吸道疾病的首選療法。

肺臟是人體非常脆弱的器官，作為將藥物直接遞送至肺部的吸入液體制劑必須符合無菌要求。

丙酸氟替卡松為糖皮質激素類藥，具有較強的抗炎和抗過敏作用，特別可用于治療呼吸系統障礙、特不餓時哮喘。使用人肺細胞溶膠制備物的體外試驗已經確定丙酸氟替卡松為人糖皮質激素受體激動劑，具有超過地塞米松18倍的親和力及幾乎兩倍于倍氯米松-17-單丙酸酯(BMP)(布地奈德的活性代謝物)的親和力。

丙酸氟替卡松不溶于水，對于混懸液形式的液體制劑，除菌過濾的方式是不適用的。現有制備無菌制劑的工藝有兩種：1)最終滅菌和2)無菌原料藥+無菌輔料配制。

其中，第一種工藝(最終滅菌；專利號：CN201510089916.3)需要將藥液灌封至玻璃安瓿瓶中(低密度聚乙烯安瓿瓶無法承受濕熱滅菌)后進行高溫濕熱滅菌(實施例1、實施例3、實施例4)，此方式與吸入液體制劑生產的一般生產方式相差較大(一般生產方式為：無菌產品使用吹灌封一體機灌裝至低密度聚乙烯安瓿瓶中)；實施例2先制備滅菌后的混懸液，然后吹灌封制備成品，工業生產時混懸液體積較大，滅菌所需時間較長，從而導致產品雜質的增長，導致產品安全性的隱患。第二種工藝(無菌原料藥+無菌輔料配制；專利號：CN201210214814.6)無菌原料藥較難獲得且成本較高；無菌輔料的制備方式為將表面活性劑(聚山梨酯20、月桂山梨坦(司盤20))和鹽類輔料(磷酸二氫鈉二水合物、無水磷酸氫二鈉和氯化鈉)溶解后進行0.22μm濾膜除菌過濾，無菌輔料中含有的月桂山梨坦(司盤20)不溶于水，除菌過濾時會被過濾掉，因此此專利的所有實施例都去除了原研(輔舒酮)處方中的月桂山梨坦(司盤20)導致處方與原研不一致，可能會導致產品的穩定性降低，造成產品結塊(混懸型液體制劑最常見的穩定性問題)。

因而，丙酸氟替卡松吸入劑的制備方法仍有待改進。

發明內容

發明人發現，在利用現有技術中最終滅菌(如專利號：CN201510089916.3中的方法，即先均質后滅菌)的制備工藝進行工藝放大時，存在滅菌時間較長的問題，在實際操作中，100kg混懸液滅菌需要3h，20kg混懸液滅菌需要1.5h，而滅菌時間較長會導致產品雜質的增長，導致產品安全性的隱患。基于上述問題的發現，本發明提出了一種新的丙酸氟替卡松吸入劑制備方法，發明人通過引用一種新的丙酸氟替卡松吸入劑中間體組合物，縮短了滅菌的時長，降低了雜質的增長幅度，提高了產品的安全性，且將滅菌后的混懸液吹灌封制備成品符合吸入液體制劑的一般生產方式，該方法適合工業化大生產，能大大降低能耗，環境友好，且制備得到的產品安全有效。

本發明所述丙酸氟替卡松吸入劑，是先制備一種丙酸氟替卡松吸入劑中間體組合物，然后將該組合物進一步加入輔料成份，配制成丙酸氟替卡松吸入液，再罐裝制成。