[發(fā)明專利]一種侖伐替尼及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110705432.2
• 申請日: 2021-06-24
• 公開（公告）號: CN113372270A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曾向東;楊明;孟周鈞
• 申請（專利權(quán)）人: 江西國藥有限責(zé)任公司;無錫濟(jì)煜山禾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 南昌賢達(dá)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 36136
• 代理人: 張雪娟

本發(fā)明公開了一種侖伐替尼及其制備方法，涉及藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，在?10～10℃和堿性條件下，將式4化合物和式5化合物在溶劑中反應(yīng)得含式7化合物的反應(yīng)液；將用溶劑溶解的式3化合物滴加到式7化合物中反應(yīng)，將得到的反應(yīng)物水洗、析晶、洗滌、干燥，得式8化合物，即侖伐替尼。本發(fā)明的有益效果是通過控制式4化合物和式5化合物的加入量，從而能夠控制生成的式7化合物的量，通過式7化合物和式3化合物充分反應(yīng)，從而能夠有效的控制具有基因毒性的原料式3化合物的殘留。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種侖伐替尼及其制備方法。

背景技術(shù)

甲磺酸侖伐替尼，分子式為C₂₁H₁₉ClN₄O₄·CH₄O₃S，相對分子量是522.96，化學(xué)名為4-[3-氯-4-(N'-環(huán)丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲?；谆撬猁}，是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑。2015年2月由FDA批準(zhǔn)首先在美國上市，2015年3月獲日本批準(zhǔn)上市，2015年6月獲歐盟批準(zhǔn)上市，用于治療分化型甲狀腺癌。其結(jié)構(gòu)式如下：

目前公開的侖伐替尼合成路線主要有兩種：

第一種：在專利CN1878751A、CN101337930A中介紹了一種合成路線，該路線以 3-氯-4-氨基苯酚鹽酸鹽(式1)為起始原料，與氯甲酸苯酯(式2)發(fā)生?；磻?yīng)的 N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯(式3)，之后化合物(式3)與環(huán)丙胺(式4)反應(yīng)生成N-(2-氯-4-羥基苯基)-N'-環(huán)丙脲(式5)，再與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(式 6)發(fā)生偶聯(lián)發(fā)生的侖伐替尼(式7)。

經(jīng)過后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，該路線中的產(chǎn)物常常包含大量的式3化合物的殘留，而該化合物具有基因毒性，且難以通過常規(guī)的純化方法除去。

第二種：在專利CN101024627A中綜合介紹了一種路線，但該反應(yīng)的路線總產(chǎn)率不高，并且沒有對低產(chǎn)率原因進(jìn)行仔細(xì)的研究。該路線以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(式6)和3-氯-4-氨基苯酚鹽酸鹽(式1)為起始原料，在堿性條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成 4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(式8)，化合物(式8)與氯甲酸苯酯(式2)發(fā)生?；磻?yīng)，然后分離得到{4-[(6-氨甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2- 氯苯氨基}甲酸苯酯(式9)，而后該氨基甲酸苯酯(式9)與環(huán)丙胺(式4)進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)生成侖伐替尼(式7)，在專利CN106660964A中也公開了一種與該路線基本一致，只是將得到的式9化合物不經(jīng)分離與環(huán)丙胺進(jìn)行反應(yīng)反應(yīng)生成侖伐替尼。

另外，專利CN1102283122A也對該合成路線進(jìn)行了條件的優(yōu)化控制，主要將?；磻?yīng)中，也就是式8化合物、水和式2化合物的反應(yīng)條件進(jìn)行改良。盡管此路線經(jīng)過多次改良優(yōu)化，仍然不能避免該路線中，純化成本高、易遺留基因毒性雜質(zhì)的特點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，尋求一種能在路線上避免基因毒性雜質(zhì)遺留，同時滿足步驟簡單、成本低、產(chǎn)率高和純度高的新工藝路線且能工業(yè)化生產(chǎn)的侖伐替尼及其制備方法具有非常重要的意義。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下：

一種侖伐替尼的制備方法，包括以下步驟：

在-10～10℃和堿性條件下，將式4化合物和式5化合物在溶劑中反應(yīng)得含式7化合物的反應(yīng)液；

將用溶劑溶解的式3化合物滴加到式7化合物中反應(yīng)，將得到的反應(yīng)物水洗、析晶、洗滌、干燥，得式8化合物，即制得侖伐替尼。