[發明專利]5型磷酸二酯酶抑制劑的多晶物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110705415.9
• 申請日: 2021-06-24
• 公開（公告）號: CN113603692B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 王靖林;于瑞梅;魏兆民;穆振強;張憲生
• 申請（專利權）人: 濟南美魯威生物科技有限公司;山東魯抗醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P15/10;A61P13/08;A61P13/10;A61P13/00;A61P9/10;A61P9/04;A61P11/06;A61P11/00;A61P25/28
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發明提供了5型磷酸二酯酶抑制劑的多晶物及其制備方法和應用。所述5型磷酸二酯酶抑制劑的多晶物，為式I化合物的鹽酸鹽、甲磺酸鹽和硫酸鹽等，使用Cu?Kα射線測量，式I化合物的鹽酸鹽在下列2θ角處具有衍射特征峰：6.089±0.2°、7.189±0.2°、8.711±0.2°、9.191±0.2°、12.284±0.2°、23.954±0.2°。本發明所述5型磷酸二酯酶抑制劑的多晶物相較于式I化合物和已知的其他多晶物具有更好的溶解性、起效更快、半衰期更長，生物利用度更好。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及5型磷酸二酯酶抑制劑的多晶物及其制備方法和應用。

背景技術

勃起功能障礙(Erectile dysfunction，簡稱：ED)，是指持續不能達到和(或)維持充分勃起以獲得滿意性生活。根據統計目前全球范圍內約1.5億男性患有不同程度的ED癥狀，預計到2025年該患病人數將會增加一倍。5型磷酸二酯酶(PDE5) 抑制劑，是目前研究最為成熟的ED治療藥物。如今已批準上市的該類藥物有五種分別為西地那非(Sildenafil)、他達那非 (Tadanafil)、伐地那非(Vardenafil)、烏地那非(Udenafil)和米羅那非(Mirodenafil)。此類化合物具有較強的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用，已引起廣泛關注，成為新的研究熱點。相關研究對這類化合物進行了大量的結構修飾，以期能提高其活性和對磷酸二酯酶5的選擇性。

西地那非類似物成為目前研究的熱點，以期找到活性更高、選擇性更強、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的用于治療男性勃起功能障礙的最佳藥物。西地那非類似物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮(式I化合物)是一種5型磷酸二酯酶抑制劑。

發明人前期對其進行了研究，并發現了其存在甲磺酸鹽晶型，然而，發明人發現，該西地那非類似物及其已知甲磺酸鹽的溶解度不好，尤其，該西地那非類似物在水中的溶解度＜0.01mg/mL，屬于難溶化合物，并且生物利用度也有待改善。溶解度是藥物發現中最重要的性質之一，低溶解度的化合物會產生許多負面影響，其中包括：低溶解度限制藥物吸收并降低口服生物利用度；溶解度低，不能制成靜脈注射劑型；藥物制劑開發困難；所成制劑需要頻繁高劑量給藥，會加重患者負擔等。

晶型是化合物分子或原子在晶格空間排列不同而形成的不同固體狀態，同一藥物的不同晶型，其穩定性以及生物利用度等方面可能會存在明顯差異，從而影響藥物療效，因此，藥物晶型研究是進行藥物物質基礎研究的重要組成部分。

發明內容

在藥物領域中公知，化合物的鹽形式以及該鹽的多晶型形式可以影響，如化合物的溶解度、分散速度、生物利用度、化學和物理穩定性等，以及基于該化合物制得的藥品的安全性和有效性(見例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries,2000: 53)。

因此，鑒別具有最佳物理和化學屬性的5型磷酸二酯酶抑制劑(西地那非類似物)的鹽形式將有利于這種化合物作為藥物的研制。特別有用的物理和化學屬性包括：容易且可重復地制備、結晶性、水溶解性、對可見光和紫外光的穩定性、在溫度和濕度的加速穩定性條件下的穩定性、更好的藥代動力學結果以及安全性。

在中國專利CN201710361203.7和WO2018209809A1中描述了作為5型磷酸二酯酶抑制劑的西地那非類似物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮(游離堿形式，式I所示)和其甲磺酸鹽，以及，在中國專利CN201510053662.X中記載了該游離堿形式的合成方法，所述專利的內容在此全部引為參考。發明人在進一步的晶型研究中發現，并不是所有的酸都能夠與游離堿形式形成有效的鹽形式，這受制于游離堿本身的性質以及方法的選擇，當然所形成的鹽形式也并不是都等同的有用。