[發明專利]常春藤皂苷元聚乙二醇修飾的衍生物制備腫瘤耐藥逆轉劑的應用

有效

• 申請號: 202110705045.9
• 申請日: 2021-06-24
• 公開（公告）號: CN113527405B
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 畢毅;陳曉倩;程浩然;黃文濤;王炳華;曾文軒;馬夢馨;梁凱程
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P35/00;A61K31/58
• 代理公司: 北京博爾赫知識產權代理事務所(普通合伙) 16045
• 代理人: 王燦

本發明公開了常春藤皂苷元聚乙二醇修飾的衍生物制備腫瘤耐藥逆轉劑的應用。所述常春藤皂苷元聚乙二醇修飾衍生物及其上述化合物的光學異構體或其藥學上可接受的溶劑合物。有效量的化合物或其鹽和可藥用載體用于與臨床常用抗腫瘤藥物合用治療口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌或結腸癌等疾病或病癥。本發明常春藤皂苷元聚乙二醇修飾衍生物及其醫學上可接受的鹽用途，用于制備腫瘤耐藥逆轉劑和/或可藥用載體用于治療哺乳動物，優選治療人類疾病或病癥。

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及結構新穎的常春藤皂苷元聚乙二醇修飾的衍生物制備腫瘤耐藥逆轉劑的應用。

技術背景

根據國際癌癥研究機構（IARC）最新癌癥數據顯示：2020年，全球預計新增癌癥人數共計1930萬人，癌癥死亡病例共計1000萬人。多藥耐藥性（Multidrug Resistance, MDR）一旦產生，藥物的化療作用將明顯下降，因此，腫瘤MDR已成為化療的主要障礙之一，腫瘤MDR逆轉劑的研發迫在眉睫。據報道，多種結構類型的天然產物及其衍生物具有腫瘤耐藥逆轉活性，成為腫瘤耐藥逆轉劑的重要來源。

常春藤皂苷元（Hederagenin，H）是從常春藤葉等植物中分離出來的五環三萜類化合物。且在前期研究中，我們發現α-常春藤皂苷元（α-Hederagenin, H）具有抗腫瘤的生物活性，并有文獻報道了五環三萜A環拼接雜環的結構修飾研究，得到了許多生物活性較好的雜環衍生物（參見Milan Urban, Jan Sarek, Miroslav Kvasnica, et al. TriterpenoidPyrazines and Benzopyrazines with Cytotoxic Activity[J]. J Nat Prod. 2007,70, 526-532.）。但前期研究同時突出的技術問題是：如何獲得一種同時兼具優良腫瘤耐藥逆轉活性和較高水溶性的常春藤皂苷元衍生物，使得所得的常春藤皂苷元衍生物的耐藥逆轉活性和水溶性均具有顯著提高，進而使得常春藤皂苷元衍生物具有成藥性。

發明內容

本發明的目的在于提供常春藤皂苷元聚乙二醇修飾的衍生物制備腫瘤耐藥逆轉劑的應用。本發明進一步的提供一種與臨床常用抗腫瘤藥物合用治療口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌或結腸癌等的藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修飾的衍生物制備腫瘤耐藥逆轉劑的應用，并且所述通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修飾的衍生物結構式如下所示：

其中，

n=2-13，并且n為自然數。

優選，本發明的部分化合物為：

通式I：

N-(23-羥基齊墩果-12-烯-28-酰基并[3,2-b]吡嗪)-4-氨基丁酸二乙二醇酯；

N-(23-羥基齊墩果-12-烯-28-酰基并[3,2-b]吡嗪)-4-氨基丁酸二縮三乙二醇酯；

N-(23-羥基齊墩果-12-烯-28-酰基并[3,2-b]吡嗪)-4-氨基丁酸三縮四乙二醇酯；

N-(23-羥基齊墩果-12-烯-28-酰基并[3,2-b]吡嗪)-4-氨基丁酸五甘醇酯；

N-(23-羥基齊墩果-12-烯-28-酰基并[3,2-b]吡嗪)-4-氨基丁酸六甘醇酯；