[發(fā)明專利]一種具有刺激響應(yīng)性的超分子光熱劑化合物及其組合物和應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2021-06-24
• 公開（公告）號: CN113321644B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周現(xiàn)鋒;馬慧慧;盧迎習;牟雪璐爾;李志波
• 申請（專利權(quán)）人: 青島科技大學
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D417/14;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 青島中天匯智知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37241
• 代理人: 韓麗萍

本發(fā)明涉及一種具有刺激響應(yīng)性的超分子光熱劑化合物及其組合物和應(yīng)用，提供了具有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示結(jié)構(gòu)或其異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在水溶液中自組裝形成的微納結(jié)構(gòu)，及其藥物組合物及其在制備雙靶向光治療藥物、制備診斷和/或治療癌癥的藥物、刺激響應(yīng)性釋放藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的化合物可以通過被動和主動雙重靶向富集在腫瘤組織中，且在腫瘤微環(huán)境病理性刺激響應(yīng)下可進行光熱劑的釋放，表現(xiàn)出更高的光熱轉(zhuǎn)換效率、優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性和熒光成像的優(yōu)勢，用于體內(nèi)癌癥光治療的效果好、創(chuàng)傷小，具備極大的市場價值和廣闊的經(jīng)濟前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類含有刺激響應(yīng)性連接鍵和主動靶向基團的化合物，具體涉及一種具有刺激響應(yīng)性的超分子光熱劑化合物及其組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，現(xiàn)有的癌癥治療技術(shù)如手術(shù)治療、化療方法等方法均有一定的局限性，因而，具有無創(chuàng)/微創(chuàng)的優(yōu)勢，能夠大大降低患者痛苦的激光光熱治療方法逐漸走進人們的視野。該方法是用一束近紅外光輻射腫瘤組織，熒光化合物發(fā)光的同時會發(fā)熱，升溫可殺死癌細胞達到治療效果，方法副反應(yīng)少，選擇性高。由于常規(guī)的有機小分子熒光化合物在光熱治療中通常有光熱穩(wěn)定性差的缺點，因此近年來很多研究者研究無機納米材料作為光熱劑應(yīng)用于癌癥光熱治療。無機納米材料雖然可以具有高光熱轉(zhuǎn)換效率，但是它們在體內(nèi)通常不易降解，存在潛在的毒性問題，因而其臨床開發(fā)和應(yīng)用受到限制。此外，在先技術(shù)中還有報道過在有機小分子熒光化合物上接大分子基團如PEG，增加其光熱轉(zhuǎn)換效率和光熱穩(wěn)定性，但該類熒光化合物仍面臨代謝困難和潛在毒性的問題。因此，研究光熱穩(wěn)定性優(yōu)異的有機小分子熒光化合物用于激光光熱治療癌癥具有重要意義。

光熱治療因其精確性、可控性逐漸成為研究的熱點，但與化療相似的是正常組織也會不可避免的非特異性攝取光熱材料導致降低其治療效率并引起不希望的損傷，所以在精確區(qū)分癌組織和正常組織以及實現(xiàn)腫瘤組織可控消除的同時，避免對周圍正常組織產(chǎn)生損害方面仍然存在巨大挑戰(zhàn)。為了解決這個問題，亟需設(shè)計和開發(fā)一種刺激響應(yīng)性智能納米材料，以通過改善其物理化學性質(zhì)，細胞攝取，腫瘤靶向性能和藥代動力學特征來提高治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提出了一種具有刺激響應(yīng)性的超分子光熱劑化合物及其組合物和應(yīng)用，通過雙重靶向和刺激響應(yīng)共同作用，使光熱劑能夠更多更準確的富集在腫瘤部位，并在腫瘤組織中刺激響應(yīng)，達到更精準控制釋放，實現(xiàn)有效的光熱治療療效，同時避免了對周圍正常組織的損傷，其治療效果好、創(chuàng)傷小，具有更優(yōu)異的安全性能。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種具有刺激響應(yīng)性的超分子光熱劑化合物，所述化合物具有式(Ⅲ)所示結(jié)構(gòu)、其異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在水溶液中自組裝形成的微納結(jié)構(gòu)：

或，具有式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)、其異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在水溶液中自組裝形成的微納結(jié)構(gòu)：

或，具有式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)、其異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在水溶液中自組裝形成的微納結(jié)構(gòu)：

上述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)所示化合物中：

K為刺激響應(yīng)性基團，包括

Z為主動靶向基團，包括

式(Ⅲ)中：

X₂選自于O、S或-CR₂₀R₂₀’-；

Y₃、Y₄、Y₅各自獨立地選自于H、羥基、鹵素原子、取代或者非取代的氨基和烴氧基；