[發明專利]一種鹽酸普拉克索片雜質BI-II546CL制備方法

在審

• 申請號: 202110698930.9
• 申請日: 2018-04-16
• 公開（公告）號: CN113387904A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 劉旭;蔡偉;徐鏡人;梁慧興;尹利獻;曹兵;董志奎;石瑩;胡觀明
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

1.一種鹽酸普拉克索片雜質BI-II546CL的制備方法，所述方法包括如下步驟：

(1)2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇即SM1在三乙胺存在下與(Boc)₂O反應，得到N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M1；

(2)將步驟(1)得到的N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M1在三乙胺存在下與乙酰氯反應，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M2；

(3)將步驟(2)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M2經二氧化錳氧化反應，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M3；

(4)將步驟(3)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M3經鹽酸脫保護反應，得到目標雜質BI-II546CL；

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(1)為：將2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇即SM1、三乙胺加入到第一溶劑中，加入(Boc)₂O，保溫攪拌至反應完全，飽和食鹽水分液，第二溶劑萃取，減壓濃縮，濃縮物柱層析得N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M1；任選地

所述步驟(2)為：將步驟(1)得到的N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M1、三乙胺加入二氯甲烷中，滴加乙酰氯，保溫攪拌至反應完全，加入第三溶劑淬滅反應，用純化水洗滌以除去二氯甲烷，減壓濃縮，濃縮物柱層析得N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M2；任選地

所述步驟(3)為：將步驟(2)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M2、二氧化錳加入二氯甲烷中，保溫攪拌至反應完全，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物在二氯甲烷和第四溶劑組成的混合溶劑中打漿，過濾得N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M3；任選地

所述步驟(4)為將步驟(3)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M3加入至1,4-二氧六環中，滴加濃鹽酸，保溫攪拌至反應完全，調節pH，過濾，濾餅用第五溶劑溶解，濃縮，加純化水凍干得目標雜質BI-II546CL。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟(1)中所述第一溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環中的一種，優選地為四氫呋喃；

任選地，第一溶劑與SM1的質量比為10:1～20:1，優選地為14:1～16:1；任選地所述第二溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一種，優選地為乙酸乙酯；

任選地，所述柱層析采用的洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比為1:1～2:1，優選地為2:1；

任選地，所述三乙胺與SM1的摩爾比為1.2:1～1.8:1，優選地為1.5:1；(Boc)₂O與SM1的摩爾比為1.3:1～1.5:1，優選地為1.4:1～1.5:1。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟(1)中所述反應的溫度為10℃～40℃，優選地為20℃～30℃。