[發明專利]一種基于深度學習的配體化合物快速預篩選方法

有效

• 申請號: 202110697840.8
• 申請日: 2021-06-23
• 公開（公告）號: CN113393911B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 張樹科;靳彥召;王琪;賈慶忠;趙書良;趙金金;陳明
• 申請（專利權）人: 石家莊鮮虞數字生物科技有限公司;河北師范大學;河北醫科大學;河北省藥品醫療器械檢驗研究院（河北省化妝品檢驗研究中心）
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G16C20/64;G16C20/70;G16C20/90;G06N3/04;G06N3/08
• 代理公司: 北京百年育人知識產權代理有限公司 11968
• 代理人: 龍鈺

1.一種基于深度學習的配體化合物快速預篩選方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、通過生成方法生成或已有的小分子庫獲取配體小分子化合物，通過蛋白質數據庫獲取受體蛋白質結構，提取受體結合位點口袋部分氨基酸序列信息，將配體-受體結構進行編碼；

S2、設定對接空間范圍，將配體與受體結構向量通過某種方法結合起來，輸入到神經網絡模型，采用監督學習的方式對模型進行訓練，輸出小分子化合物與蛋白質親和力評分；

S3、按照親和力評分結果進行排序，篩選出親和力評分大于設定閾值或者排名前K的陽性化合物，剔除大量陰性化合物；

S4、通過一定的方法獲取陽性化合物的分子指紋；

S5、基于分子指紋利用相似度度量方法對篩選出的陽性化合物進行聚類，采用可增量更新的聚類方法，設定閾值，將相似度不小于設定閾值的化合物歸為一類，即一個簇；

S6、將已經聚類完成的簇再進行比較，更新簇和簇中心點，直至聚類簇基本穩定，聚類完成后使同一簇內的分子結構具有高相似性，不同簇間的分子結構具有低相似性；

S7、分別對不同簇中的小分子化合物按照親和力評分進行排序，取每個簇中評分最高的化合物，作為潛在活性化合物，實現配體化合物的快速預篩選；

S5中所述可增量更新的聚類方法，具體包括：模型每次讀取一個樣本，計算該樣本與當前所有簇中心點的相似度，將其加入到相似度最高的簇中，更新簇和簇中心點，若樣本與現有簇中心點相似度都低于設定閾值，該樣本不屬于任何一簇，將其作為一個新簇中心點，直至所有樣本都聚類完成，更新簇和簇中心點；S6中所述簇之間的比較是基于相似度對不同簇中心點進行比較，對于相似度較高的簇，取出簇中所有樣本，對其進行所述聚類方法聚類；

S8中所述小分子化合物排序是簇內進行排序，取每個簇中評分最高的化合物，作為潛在活性化合物，有效去除冗余，保證配體化合物結構的多樣性，提高預測速度及準確性。

2.如權利要求1所述的基于深度學習的配體化合物快速預篩選模型，其特征在于：S1中所述小分子數據庫包括DrugSpaceX數據庫、ZINC數據庫以及生成模型生成的小分子庫，蛋白質數據庫包括RCSB PDB數據庫及PDBbind數據庫，利用Mol2vec或類似算法將配體-受體復合物結構進行編碼。

3.如權利要求1所述的基于深度學習的配體化合物快速預篩選模型，其特征在于：S2中所述神經網絡模型采用深度全連接神經網絡和深度卷積神經網絡。將樣本數據分成獨立的訓練集、驗證集和測試集。構建目標函數E，基于二進制交叉熵損失L，如下式所示：

E(W,b)＝L(W,b)+λΩ(W)

其中，y_i表示樣本i的標簽，p_i表示樣本i預測為陽性的概率，Ω(W)為正則項。

基于訓練樣本集對神經網絡模型進行監督式訓練，通過梯度下降法迭代更新，得到模型參數：驗證集用來對模型超參數進行優化；測試集用來評價模型的泛化能力。將待篩選的配體和受體結合向量進行歸一化處理，作為模型輸入，經過多層神經網絡進行特征提取，最后基于Sigmoid層,輸出小分子化合物與蛋白質親和力評分。Sigmoid函數如下：