[發(fā)明專(zhuān)利]一種靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110697732.0
• 申請(qǐng)日: 2021-06-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113527266A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田啟威;薛峰峰;黃鋼
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海健康醫(yī)學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D403/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D403/12;A61K47/54;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海科盛知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

1.一種靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中，R₃為抗腫瘤藥物單元。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥，其特征在于，所述抗腫瘤藥物選自拉羅替尼、吉非替尼、阿霉素、紫杉醇或羥基喜樹(shù)堿中的一種或幾種。

3.一種如權(quán)利要求1或2所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的制備方法，其特征在于，由帶有主動(dòng)靶向FAP基團(tuán)的物質(zhì)與抗腫瘤藥物通過(guò)含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)，發(fā)生酰胺反應(yīng)和酯化反應(yīng)共價(jià)鍵合而得到。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的制備方法，其特征在于，所述帶有主動(dòng)靶向FAP基團(tuán)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的制備方法，其特征在于，所述含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的制備方法，其特征在于，所述含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)的合成方法如下：

A、配制摩爾比為1-1:2.5的丙酮與巰基乙酸的混合溶液；

B、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，慢慢滴加三氟乙酸，反應(yīng)6-36小時(shí)；

C、待反應(yīng)完成后，過(guò)濾，分別用石油醚與水洗滌得到產(chǎn)物，即為含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

抗腫瘤藥物和含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，

反應(yīng)產(chǎn)物與帶有主動(dòng)靶向FAP基團(tuán)的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，得到靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的制備方法，其特征在于，抗腫瘤藥物和含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的方法如下：

A、配置一定濃度的2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(即HATU)的N,N-二甲基甲酰胺溶液；

B、配置TK與N,N-二異丙基乙胺的二氯甲烷的溶液，其摩爾比為1-1:4；

C、將B溶液緩慢加入到A溶液中，溫度為0-50℃，反應(yīng)10-30分鐘；

D、配置抗腫瘤藥物(R₃)和DIPEA的二氯甲烷中的溶液，其摩爾比為1-1:4；

E、將D溶液加入至C的溶液中，反應(yīng)12-36小時(shí)后，用二氯甲烷，多次萃取水相，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥；

F、過(guò)濾上述溶液，去濾液，真空除去溶劑，得粗產(chǎn)物，薄層層析得純品；

抗腫瘤藥物和含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)后的反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下所示：

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的制備方法，其特征在于，抗腫瘤藥物和含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)所得的反應(yīng)產(chǎn)物與帶有主動(dòng)靶向FAP基團(tuán)的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，方法如下，

A、配置一定濃度的2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液；

B、配置抗腫瘤藥物和含有雙氧水響應(yīng)連接基的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)后的反應(yīng)產(chǎn)物與N,N-二異丙基乙胺的二氯甲烷的溶液，其摩爾比為1-1:4；

C、將B溶液緩慢加入到A溶液中，溫度為0-50℃，反應(yīng)10-30分鐘；

D、配置FAPI和DIPEA的二氯甲烷中的溶液，其摩爾比為1-1:4；

E、將D溶液加入至C的溶液中，反應(yīng)12-36小時(shí)后，用二氯甲烷，多次萃取水相，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥；

F、過(guò)濾上述溶液，去濾液，真空除去溶劑，得粗產(chǎn)物，薄層層析得純品，即所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥。

10.權(quán)利要求1或2所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥的應(yīng)用，其特征在于，所述靶向FAP的雙氧水響應(yīng)的前藥在制備對(duì)腫瘤部位進(jìn)行精準(zhǔn)治療的藥物上的應(yīng)用。