[發明專利]GSK923295和伊斯平斯作為重組tPA激動劑在制備溶栓藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110693899.X
• 申請日: 2021-06-22
• 公開（公告）號: CN113350355B
• 公開（公告）日: 2023-03-03
• 發明（設計）人: 徐芃;李金宇;黃明東;劉玉蓉;吳鉅洪;袁彩;江龍光
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/437;A61K45/06;A61P7/02
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 劉佳;蔡學俊

本發明公開了小分子化合物GSK923295和伊斯平斯作為重組組織型纖溶酶原激活物激動劑（tPA）在制備溶栓藥物中的應用，其首次發現GSK923295和伊斯平斯具有提高重組tPA的酶活性的效果，能夠提高tPA類溶栓藥物的溶栓活性，因而可作為其輔助成分用于開發治療血栓性疾病的藥物，具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及小分子化合物GSK923295和伊斯平斯作為重組組織型纖溶酶原激活物激動劑在制備溶栓藥物中的應用。

背景技術

血栓性疾病是血管內促凝、抗凝和纖溶過程失衡造成的血管堵塞、血流降低等現象，主要分為靜脈血栓（venous thrombosis，VT）和動脈血栓（arterial thrombosis，AT）。根據我國國家血管中心的“中國心血管病報告”記錄，2010年中國人死亡的主要原因前三位為：腦卒中（170萬），缺血性心臟病（94.8萬）和慢性阻塞性肺疾病（93.4萬）。前兩位都是血栓性疾病，而第三位則也纖維蛋白形成有關。此外，世界衛生組織（WHO）數據表明，全球四分之一的死亡原因與血栓形成相關，前三位的心腦血管病死因均與血栓有關。因此，血栓性疾病已成為導致全球人口死亡的第一位原因。血栓性疾病涉及的很重要的一個方面便是靜脈血栓栓塞性疾病：即靜脈血栓栓塞癥（VTE）。VTE目前在全球范圍內都呈現上升的趨勢，據報道，在全球，每16秒就有一個人新發VTE相關的疾病，每37秒就有一個人死于VTE相關的疾病，防治形勢并不樂觀。同時，VTE也是目前國內各級醫院住院患者非預期死亡的重要原因，是當前醫療糾紛的主要根源。因此，無論國內還是國際上，與血栓類疾病的對抗是提高人類生命健康和生活質量的重要問題。

組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）是絲氨酸蛋白酶家族的成員之一。在心肌梗死的治療中，支架植入正變得越來越流行，但這類手術需要良好的醫療條件和高超的手術技巧，所以溶栓治療仍被世界上許多醫院用于治療急性心肌梗死和腦卒中的重要方案。目前臨床上使用的溶栓劑主要分為三類：重組tPA（recombinanttPA）類、尿激酶和鏈激酶。其中，重組tPA類溶栓劑是使用最廣的溶栓藥物，占據目前臨床使用率的60%以上。例如，目前臨床上最廣泛使用的重組tPA類溶栓藥物為阿替普酶，是美國FDA在1987年批準作為治療急性心肌梗塞的第一款重組tPA藥物。1990年美國FDA又批準其用于治療急性肺栓塞，1999年美國FDA再次批準其用于治療急性缺血性卒中，并且目前是急性缺血性卒中唯一的溶栓治療藥物。重組tPA類藥物通過將無活性的纖溶酶原激活激活成纖溶酶進而消化纖維蛋白來溶解血栓，疏通血管。但重組tPA在臨床應用上會帶來嚴重出血的風險。

小分子化合物GSK923295（分子量為592.13，其化學結構式為），原為一級特異性變構抑制劑CENP-E驅動蛋白ATPase的變構抑制劑，Ispinesib（伊斯平斯，分子量為517.06，其化學結構式為），原是第一個KSP（Kinesin Spindle Protein）小分子變構抑制劑，兩者藥代動力學特征明確，且有顯著的抗腫瘤活性，但到目前為止，未發現任何有關這兩種小分子作為重組組織型纖溶酶原激活物激動劑的相關報道。本發明報道首次發現了GSK923295和伊斯平斯對重組tPA酶活性的增強效果，其對tPA水解酶活性的提高具有專一性（不提高其他同類蛋白酶的抑制效果）。同時，GSK923295和伊斯平斯能通過提高重組tPA活性進而提高纖溶酶原激活效率和血漿中血栓的溶解效率，因此可作為激活劑用于提高tPA類溶栓劑的治療效果。

發明內容

本發明的目的在于提供兩種小分子化合物GSK923295和伊斯平斯的新應用，即用于作為重組組織型纖溶酶原激活物激動劑，以提高重組tPA酶活性，從而為臨床上所用溶栓藥提供了兩款安全有效的小分子增效劑。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明要求保護小分子化合物GSK923295或伊斯平斯的新應用，即是將GSK923295或伊斯平斯作為重組組織型纖溶酶原激活物激動劑用于制備溶栓藥物。