[發明專利]干預BOK在制備治療新冠肺炎藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110690322.3
• 申請日: 2021-06-22
• 公開（公告）號: CN113521285A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 黃曦;楊揚;王之影
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第五醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7088;A61P11/00;A61P31/14
• 代理公司: 廣州正明知識產權代理事務所(普通合伙) 44572
• 代理人: 張麗

本發明屬于生物醫藥技術領域，公開了干預BOK在制備治療新冠肺炎藥物中的應用。為給新冠肺炎的綜合治療尋找一種新的免疫治療方案，本發明對新冠肺炎患者肺組織進行研究發現，BOK在新冠肺炎患者的肺組織細胞內的表達量增加，對BOK基因敲除能抑制新冠病毒膜蛋白誘導人源肺細胞和血管內皮細胞凋亡的作用，通過對小鼠行氣管注射慢病毒表達針對BOK的shRNA，BOK的敲減可以抑制新冠病毒膜蛋白誘導肺組織凋亡的作用，提示BOK有望應用于新冠肺炎的綜合治療中，制備成治療新冠肺炎藥物的形式，以減輕新冠肺炎患者肺部損傷和肺泡腔液滲入，適用于新冠肺炎過程中肺組織器官的保護作用。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，更具體地，涉及干預BOK在制備治療新冠肺炎藥物中的應用。

背景技術

冠狀病毒病2019(COVID-19)是由急性呼吸綜合癥冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的一種呼吸系統疾病，大多數COVID-19患者表現出輕度至中度癥狀，但約15％進展為嚴重的肺炎，約5％最終發展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，敗血性休克和/或多器官功能衰竭。臨床治療的主要包括對癥管理和氧氣治療，并為呼吸衰竭患者提供機械通氣。盡管正在積極測試包括核苷酸類似物remdesivir在內的幾種抗病毒藥物，但尚未存在治療COVID-19的特效藥。除了直接針對病毒或阻斷病毒進入的疫苗開發和方法外，解決感染的病理學問題的治療也成為主要關注點。

SARS-CoV-2感染宿主細胞可導致細胞凋亡，進一步導致器官組織損傷及病變，尤其是肺泡表皮及上皮細胞和緊鄰的血管內皮細胞。這些組成宿主免疫“防線/屏障”的細胞的死亡，一方面導致病毒在體內的擴散和感染，加重患者病情，甚至導致繼發性感染；另一方面，凋亡的肺上皮細胞和血管內皮細胞會造成組織液滲漏，引起生理功能紊亂。新冠肺炎肺死亡患者肺切片免疫組化，肺表皮細胞受到SARS-CoV-2的侵害后導致的呼吸道病變，包括支氣管和肺泡組織的滲出、肺泡壁破壞、肺泡腔含有各種脫落細胞的粘液，使得氧氣無法到達肺泡表面進行氧交換。病理報告提示開發一種減輕，甚至是抑制支氣管及肺泡內因細胞凋亡造成的碎片脫落和肺泡腔滲出液，能改善肺組織供氧，挽救患者生命。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中缺乏能夠抑制肺泡內細胞凋亡的方法或藥劑的缺陷，首先提供了一種用于治療新冠肺炎的藥物，所述藥物能減輕新冠病毒感染引起的肺泡內的細胞凋亡和碎片脫落。

本發明的目的通過以下技術方案予以實現：

一種用于治療新冠肺炎的藥物，所述藥物能夠抑制或拮抗BOK蛋白表達。

B淋巴細胞瘤-2基因卵巢癌殺傷蛋白(BCL-2 ovarian killer，BOK)是介導細胞內源性凋亡中重要途徑的參與分子。本發明通過對新冠肺炎患者病理切片研究發現，SARS-CoV-2感染的肺組織細胞呈現強陽性表達的BOK細胞與凋亡活化酶共染，分子水平研究顯示SARS-CoV-2的膜蛋白能通過BOK介導細胞凋亡，敲除BOK能廢除膜蛋白誘導細胞凋亡的能力，動物體內實驗顯示，表達SARS-CoV-2膜蛋白的慢病毒感染會導致肺部細胞凋亡和脫落，通過敲減BOK能減輕膜蛋白引起的肺組織凋亡。

優選的，所述藥物能夠抑制BOK蛋白介導的肺組織內細胞凋亡。

優選的，所述藥物還包括藥學上可以接受的輔劑。通過與藥學上可以接受的輔劑配合使用，能夠保證治療效果的同時，還能夠提高藥物的安全性，有效性和穩定性。

更優選的，藥物的劑型為注射給藥劑型或者經胃腸道給藥劑型，以增加藥物的適用范圍；具體地，經胃腸道給給藥劑型包括常用的散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等；注射給藥劑型包括常用的注射劑(例如靜脈注射劑、肌內注射劑、皮下注射劑、皮內注射劑)。更優選的，當所述藥物的劑型為注射給藥劑型時，使用時將藥物與生理鹽水混合制成溶液即可。