[發明專利]一種制備愈創吡啶型倍半萜類生物堿的方法

有效

• 申請號: 202110684439.0
• 申請日: 2021-06-21
• 公開（公告）號: CN113402461B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;張存;王邊琳
• 申請（專利權）人: 中國科學院新疆理化技術研究所
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所(普通合伙) 65106
• 代理人: 張莉

本發明涉及一種制備愈創吡啶型倍半萜類生物堿的方法，該方法通過改變中間體的片段和后續官能團的改變，得到多個愈創吡啶型倍半萜類生物堿，實現了一枝蒿堿D（rupestine D）和依蘭香堿（guaipydine）的不對稱全合成。該方法具有靈活的發散式的合成特點，為后續篩選具有更好的生物活性的化合物提供了一種新的途徑。通過該方法獲得的一枝蒿堿D（rupestine D）和依蘭香堿（guaipydine）與天然分離的樣品進行旋光、核磁數據、高分辨質譜、單晶等對照，確定其化學結構和立體構型。

技術領域

本發明屬于藥物和成技術領域，涉及一種制備愈創吡啶型倍半萜類生物堿的方法。

背景技術

新疆一枝蒿是菊科蒿屬植物Artemisia rupestris L.的全草，又稱雪上一枝蒿、巖蒿、鹿角蒿、產于新疆天山和阿爾泰山山脈，全草入藥，系維吾爾醫藥傳統藥物，民間用藥歷史悠久，具有抗過敏、抗病毒、抗炎、抗菌、保護肝臟、和抗癌等生物活性，用于治療風寒感冒、跌打紅腫、毒蛇咬傷、蕁麻疹等癥狀。

2008年，阿吉艾克拜爾·艾薩課題組首次從新疆一枝蒿中分離得到五個新穎的愈創吡啶型倍半萜類生物堿。2012年該課題組再次從新疆一枝蒿中分離得到八個該類型的化合物。

在結構上，這類化合物骨架為吡啶并七元環，同時具有兩個手性中心，且具有多樣的生物活性，引起了眾多的化學家、生物學家、病理學家的極大興趣。但到目前為止，對該骨架的不對稱全合成除Donald Craig課題組有過一次報道外，路線長且產率低，除此外并未見其他關于愈創吡啶型倍半萜類生物堿不對稱全合成的報道。1972年，A.Vander Gen課題組報道了Guaipyridine半合成的研究。2020年，James R.Vyvyan課題組報道對Rupestine D的對映體進行過合成，同時有差向異構體的存在，在分離過程中使用制備手性柱，只能進行毫克級的分離。1972年，A.Vander Gen課題組報道對Guaipyridine進行了半合成。

本發明中的研究興趣之一是基于活性導向的天然產物的高效合成，在前期工作基礎上，開發一條高效的一種愈創吡啶型倍半萜類生物堿不對稱合成路線，同時得到了愈創吡啶型倍半萜類生物堿一枝蒿堿D(Rupestine D)和依蘭香堿(Guaipyridine)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種愈創吡啶型倍半萜類生物堿的制備方法。該方法通過改變中間體的片段和后續官能團的改變，得到多個愈創吡啶型倍半萜類生物堿，實現了一枝蒿堿D和依蘭香堿的首次不對稱全合成。該方法具有靈活的發散式的合成特點，為后續篩選具有更好的生物活性的化合物提供了一種新方法。通過對所述的rupestine D和guaipydine的不對稱全合成，并與天然分離的樣品進行旋光、核磁數據、高分辨質譜、單晶等對照，確定其化學結構和立體構型。該方法操作簡單，路線簡潔，收率較高，所采用的試劑均為常用試劑，價廉易得，可以大規模的生產，實現克級的制備。

本發明所述的一種制備愈創吡啶型倍半萜類生物堿的方法，按下列步驟進行：

a、將原料香茅醇溶于二氯甲烷，溫度0℃下加入三苯基膦，5min后加入咪唑，30min后分批次緩慢加入碘，室溫反應5h，加入硫代硫酸鈉飽和溶液淬滅，蒸干二氯甲烷，加入石油醚，打漿，抽濾，濾液蒸干純化得到化合物1名稱為(S)-8-碘-2，6-二甲基辛-2-烯；

b、將步驟a得到的化合物1加入四氫呋喃中，溫度0℃下緩慢加入叔丁醇鉀反應過夜，再加入飽和氯化銨淬滅，經萃取，濃縮，純化得到化合物2名稱為(S)-3，7-二甲基辛二烯-1，6-二烯，又稱香茅烯；

c、將二氧化硒，過氧叔丁醇，70％水溶液，溶于600mL二氯甲烷，室溫反應30分鐘，再加入步驟b得到的化合物2混合，繼續反應2小時，加入飽和硫代硫酸鈉淬滅，經萃取，濃縮，純化得到化合物3名稱為(S，E)-2，6-二甲基辛基-2，7-二烯-1-醇；