[發明專利]鴉膽子苦醇在制備用于抑制口腔鱗癌細胞的糖酵解代謝和線粒體呼吸的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110683831.3
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113368105A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 張辛燕;吳堰霖;張桂蓮;宿穎
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京口腔醫院
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61K36/185;A61P35/00;A61P35/04;A61K131/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 商秀玲

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及鴉膽子苦醇在制備用于抑制口腔鱗癌細胞的糖酵解代謝和線粒體呼吸的藥物中的應用。本發明發現鴉膽子苦醇可通過抑制糖代謝通路中的多個靶點來直接抑制口腔鱗癌細胞中的糖酵解代謝，也能夠抑制口腔鱗癌細胞的葡萄糖攝取、減少其代謝產物乳酸的分泌；同時，鴉膽子苦醇也可抑制口腔鱗癌細胞的線粒體呼吸，從而使口腔鱗癌細胞的糖酵解代謝和線粒體呼吸受到雙重抑制，進而抑制口腔鱗癌細胞的增殖、遷移、克隆形成和侵襲能力，并阻滯細胞周期，同時促進細胞發生凋亡，最終發揮其顯著的抗腫瘤作用，鴉膽子苦醇有望成為未來口腔癌治療的潛在抗癌化療制劑或輔助治療制劑。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及鴉膽子苦醇在制備用于抑制口腔鱗癌細胞的糖酵解代謝和線粒體呼吸的藥物中的應用。

背景技術

口腔癌是頭頸部鱗狀細胞癌中主要的惡性腫瘤之一，其發病率約占全身惡性腫瘤發病率的2％，死亡率約占1.8％。口腔癌中最常見的類型是口腔鱗狀細胞癌，約占口腔癌的90％，包括舌癌、頰癌、牙齦癌、腭癌、唇癌、口底癌、口咽癌等。口腔癌的臨床表現主要有：腫塊或結節的出現，口腔中無明顯原因的反復出血、麻木、灼熱或干燥感，說話或吞咽時發生困難或不正常等；同時由于腫瘤體積增大可能壓迫或侵犯張閉口肌肉和下頜關節，導致開閉口運動受限，從而影響進食和說話等，嚴重影響患者的生活質量。

目前臨床上針對口腔癌的治療仍是手術切除、放射線治療、化學治療和中醫治療相結合的方式。雖然治療方案較過去已經取得了很大的進展，但口腔癌患者的5年生存率仍然只有50％左右。研究表明，在大多數快速生長的癌細胞中可觀察到癌癥代謝的改變，其特征是高糖酵解率，而口腔癌就是其中一種具有糖酵解依賴性的高缺氧癌癥。

近年來，許多研究腫瘤的學者將目光從基因轉向了代謝，從代謝組學方面來研究腫瘤發生的機制，甚至有學者認為腫瘤是一種代謝性疾病。而早在1931年，德國生物化學家奧托·沃伯格就提出了沃伯格效應(Warburg effect)，認為腫瘤細胞是依靠產能效率相對較低的糖酵解作用為自身供能，并認為腫瘤是一種代謝性疾病。人類和哺乳動物的正常細胞都遵循一定的代謝途徑，包括葡萄糖、氨基酸、脂質和核酸代謝，進而維持細胞的生長；而惡性腫瘤細胞則存在以Warburg effect為主要生化代謝特征的一系列代謝改變，主要表現為糖酵解增強、葡萄糖攝取和消耗增加、脂類和蛋白質合成加強等。此外，腫瘤細胞產生能量的方式也極為特別，健康細胞依靠線粒體氧化糖類分子釋放出有用的能量，而大多數腫瘤細胞則通過產能率相對較低的糖酵解作用為自身供能。因此，可從控制腫瘤細胞能量和物質來源途徑入手，以代謝為靶點，來抑制或減弱糖酵解代謝，進而抑制或消滅腫瘤細胞。

天然產物中的有效成分一直是高效低毒抗癌藥物的重要來源之一。研究發現，許多天然產物來源的有效成分在腫瘤治療方面都表現出了顯著的作用，但目前口腔癌治療中涉及傳統中藥提取物的研究仍然是空白的。中藥鴉膽子是苦木科植物鴉膽子的干燥成熟果實，又名老鴉膽、苦參子和鴉蛋子等，主要產于中國南方沿海熱帶和亞熱帶地區。作為傳統中藥，鴉膽子性苦寒，具有清熱解毒、止痢疾、治雞眼等功效。目前從鴉膽子中可以提取出153種化合物，主要包括苦木素類、三萜類、生物堿、木脂類、黃酮類、類固醇、脂肪酸等，其中苦木素類是其最主要的成分，鴉膽子苦醇即是苦木素類中常見的活性成分。

鴉膽子苦醇英文名為Brusatol，分子式：C₂₆H₃₂O₁₁，分子量：520.54，為白色針狀晶體，其化學結構式如式(I)所示。