[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成SAICAR的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110683572.4
• 申請(qǐng)日: 2021-06-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113603721A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方波;孟江平;李佐洋;周昊億;徐志剛;陳中祝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 重慶文理學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/6558
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/6558;C07F9/6561;C07D493/04;C07D473/30;C07D405/04
• 代理公司: 重慶晶智匯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50229
• 代理人: 李靖

本發(fā)明一種合成SAICAR的方法，以5?氨基?1?((2R,3R,4S,5R)?3,4?二羥基?5?(羥甲基)四氫呋喃?2?基)?1H?咪唑?4?甲酰胺為原料，依次經(jīng)5?氨基?1?((3aR,4R,6R,6aR)?6?(羥甲基)?2,2?二甲基四氫呋喃[3,4?d][1,3]二氧?4?基)?1H?咪唑?4?甲酰胺、5?氨基?1?((3aR,4R,6R,6aR)?6?(羥甲基)?2,2?二甲基四氫呋喃[3,4?d][1,3]二氧?4?基)?1H?咪唑?4?羧酸、二芐基(5?氨基?1?((3aR,4R,6R,6aR)?6?(羥甲基)?2,2?二甲基四氫呋喃[3,4?d][1,3]二氧?4?基)?1H?咪唑?4?羰基)?L?天冬氨酸等的制備，制得成品純度高達(dá)99.6%，雜質(zhì)0.4%，非對(duì)映體過(guò)量（de）值為97.3%，收率16.9%。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工制藥領(lǐng)域，具體涉及一種合成SAICAR的方法。

背景技術(shù)

5-氨基-1-((3aR,4R,6R,6aR)-3,4-二羥基-5-((膦酰氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-羰基)-L-天冬氨酸)，通常簡(jiǎn)稱(chēng)SAICAR，是嘌呤從頭生物合成途徑中極為重要的中間代謝產(chǎn)物，由5-氨基-1-(5-磷酸-D-核糖基)咪唑-4-羧酸經(jīng)SAICAR合成酶轉(zhuǎn)化而成。在生物體內(nèi)，正常水平的SAICAR能維持細(xì)胞生理功能的必要狀態(tài)，而高水平的SAICAR則可作為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和存活的腫瘤代謝物。此外，SAICAR作為無(wú)創(chuàng)性診斷標(biāo)志物和具有治療意義的化學(xué)模擬物有很好的生物學(xué)價(jià)值。因此，對(duì)SAICAR性質(zhì)的研究和探索已成為生理學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

越來(lái)越多的研究聚焦于SAICAR的生物學(xué)效應(yīng)，引發(fā)了對(duì)SAICAR的巨大需求。目前獲得SAICAR有兩種不同的策略，第一種正如SAICAR的發(fā)現(xiàn)過(guò)程一樣，即在一定的酶催化作用下，以AICAR(腺苷類(lèi)似物，AMPK激活劑)為原料通過(guò)生物合成或生物發(fā)酵技術(shù)等手段獲得SAICAR。此外，從藥物化學(xué)的角度來(lái)看，SAICAR也可以從簡(jiǎn)單的原料出發(fā)，通過(guò)化學(xué)方法合成，如20世紀(jì)60年代，Shaw及其同事成功合成了微量的SAICAR及其衍生物。然而，現(xiàn)有的SAICAR生物合成或化學(xué)合成方法均規(guī)模有限，且純度不高，相關(guān)化合物完整的波普數(shù)據(jù)也一直未見(jiàn)報(bào)道。

因此，盡管通過(guò)生物技術(shù)或化學(xué)合成等策略能夠獲得SAICAR，但在大多數(shù)情況下，可通過(guò)商業(yè)渠道購(gòu)買(mǎi)的SAICAR僅限于微克或毫克級(jí)，而且費(fèi)用十分昂貴(大約2000-3000元/毫克)。目前，現(xiàn)有的制備SAICAR的方法的主要缺點(diǎn)源自于SAICAR的分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差、極性高，從而使合成條件復(fù)雜，操作繁瑣，規(guī)模性生產(chǎn)難度極大。此外，起始原料是否經(jīng)濟(jì)易得和生產(chǎn)成本也是需要考慮的因素。這些不利因素均成為大規(guī)模、高純度地合成SAICAR的關(guān)鍵瓶頸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種合成SAICAR的方法。

本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：

一種合成SAICAR的方法，其特征在于，它是以5-氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺為起始原料，分別經(jīng)過(guò)如下步驟制得：