[發明專利]一種制備煙酰胺單核苷酸共晶體的方法

有效

• 申請號: 202110677769.7
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113402575B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 張章;陳明
• 申請（專利權）人: 邦泰生物工程（深圳）有限公司;中山市邦泰合盛生物科技有限公司
• 主分類號: C07H19/048
• 分類號: C07H19/048;C07H1/00;C07D213/81
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種制備煙酰胺單核苷酸共晶體的方法，旨在解決現有煙酰胺單核苷酸晶體流動性差、導致NMN藥物或保健品產品的裝/重量差異較大、品質不一的技術問題。該方法以煙酰胺單核苷酸為活性成分，以異煙堿為共晶形成物，采用溶液合成法將煙酰胺單核苷酸與異煙堿進行混合后析晶，具有操作簡單，適用范圍廣的優點。

技術領域

本發明涉及化合物晶體的制備技術領域，特別涉及煙酰胺單核苷酸共晶體的制備方法。

背景技術

煙酰胺單核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，簡稱NMN)是生物細胞內固有的一種生化物質，它在細胞內可被煙酰胺核苷酸腺苷轉移酶腺苷化從而轉變成生物細胞所賴以生存的重要物質—煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(簡稱NAD，又稱輔酶I，存在于所有細胞中，參與上千種生物催化反應，在生物細胞能量生成中扮演著重要角色)。NMN是NAD的直接前體，其作為生物細胞內NAD補救合成途徑的重要中間體，在生物細胞內的水平直接影響到NAD的濃度。

研究發現，通過體外補充NMN是提高細胞內NAD濃度水平的最理想方式，除此之外，人們還發現，體外補充NMN可獲得諸如延緩衰老、治療帕金森等老年病、調節胰島素分泌、影響mRNA的表達等諸多醫療保健效果，而且越來越多關于NMN的新的醫藥用途還在不斷被報道出來。另外，隨著李嘉誠投資“不老藥”NMN的消息不脛而走，NMN一時間成了香餑餑，受到了眾多資本的青睞，而普羅大眾對NMN藥品或保健品的追逐也是趨之若鶩，市場上對NMN藥品或保健品的需求量與日俱增。

由于NMN的穩定性不夠好，使用NMN無定形粉末生產出來的藥品或保健品在儲藏和運輸的過程中很容易喪失藥物活性，因此NMN的晶體被開發出來，如中國專利申請CN108697722A中公布了β—煙酰胺單核苷酸的兩種晶體形式，分別為無水晶體(形式1)和二甲基亞砜溶劑化物晶體(形式2)。如今相關企業普遍采用晶體形態的NMN來生產NMN藥品或保健品，產品的穩定性得到顯著提高，但是，仍存在一定的問題，如NMN的流動性較差，導致產品的裝/重量差異較大、品質不一。

發明內容

鑒于上述背景技術中提到的不足，本發明的目的在于開發一種能夠獲得流動性較好的煙酰胺單核苷酸晶體的制備煙酰胺單核苷酸的方法，以期解決現有煙酰胺單核苷酸晶體流動性差、導致NMN藥物或保健品產品的裝/重量差異較大、品質不一的技術問題。

為實現上述目的，本發明提供了一種制備煙酰胺單核苷酸共晶體的方法，包括：以煙酰胺單核苷酸為活性成分，以異煙堿為共晶形成物，采用溶液合成法將煙酰胺單核苷酸與異煙堿進行混合后析晶。

所謂共晶體，根據FDA頒布的《藥物共晶監管分類指南(2011)》中的定義，是指在同一晶體點陣中包含兩種或以上不同分子的結晶物質，共晶組分間通過非離子化相互作用，呈現為中性狀態。共晶組分分為兩種，一種是活性成分(Active PharmaceulicalIngredient，簡稱API)，另一種是共晶形成物(Cocrystal Former，簡稱CCF)，這兩種共晶組分在氫鍵、π-π堆積作用、范德華力或其他非共價鍵作用下，以固定的化學計量比結合而成一種新的固體形態。

制備共晶體的常見方法從制備時各個組分的形態層面分為兩類：溶液合成法和固體合成法。所謂溶液合成法即為合成時候API和CCF都為流體狀態，包括蒸發結晶、冷卻結晶、混懸法等；所謂固體合成法是指在合成時API和CCF都為固體形態，包括升華法、熔融法和研磨法。

采用溶液合成法制備共晶體時，API和CCF的計量比會對共晶體析出的量產生影響，如果計量比不合適，則可能會導致其中一種物質單獨析出，從而影響共晶體的析出率。本發明提供的上述制備煙酰胺單核苷酸共晶體的方法中，將煙酰胺單核苷酸與異煙堿優選按照摩爾比1:1的比列進行混合，可以最大程度析出煙酰胺單核苷酸-異煙堿共晶體。