[發(fā)明專利]一種樂伐替尼的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110676082.1
• 申請(qǐng)日: 2021-06-18
• 公開（公告）號(hào): CN113307767A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙攀峰;姜福元;付德修;王亮亮;王明飛;梅泉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東匯海醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/48
• 分類號(hào): C07D215/48
• 代理公司: 濟(jì)南舜科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37274
• 代理人: 徐娟

1.一種樂伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺加入反應(yīng)溶劑中在堿性條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；

2)將4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在有機(jī)溶劑中堿解得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；

3)將4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺與疊氮磷酸二苯酯和有機(jī)堿發(fā)生Curtius重排反應(yīng)，接著加入環(huán)丙胺，一鍋法得到樂伐替尼。

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。

3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和堿的摩爾比為1:0.5-1.5:0.5-1.5。

4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中反應(yīng)溶劑選自二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一種。

5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種。

6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種。

7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺與堿的摩爾比為1:1.5-3.0；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺與有機(jī)溶劑的重量比1:5-10。

8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉中的一種。

9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、疊氮磷酸二苯酯、有機(jī)堿和環(huán)丙胺的摩爾比為1:1.0-1.2:1.0-1.2:1.0-1.2。