[發明專利]一種基于阿立哌唑微晶凝聚體的長效可注射微球及其制備方法

在審

• 申請號: 202110675792.2
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113413372A
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 毛世瑞;胡迎莉;張欣;李惠玲
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/34;A61K9/10;A61K47/06;A61K47/14;A61K47/08;A61K47/32;A61K31/496;A61P25/18
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 張可

本發明提供一種無釋放遲滯期、無需口服增補的具有核殼結構的基于阿立哌唑微晶凝聚體的長效可注射微球及其制備方法。本發明的長效可注射微球是以一定比例的混合溶劑作為油相，以聚乳酸?羥基乙酸共聚物為粘合劑和外殼，將阿立哌唑微晶凝聚、粘合形成內核的球狀實體。本發明長效可注射微球藥物制劑的微球載藥量以質量百分比計為35％?65％，微球平均粒徑小于25μm，肌內注射通針性良好，無需額外口服增補阿立哌唑制劑，僅需已上市制劑的半數給藥劑量即可達到有效血藥濃度，釋藥周期可達30天以上。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種無釋放遲滯期、無需口服增補的具有核殼結構的基于阿立哌唑微晶凝聚體的長效可注射微球及其制備方法。

背景技術

阿立哌唑(Aripiprazole)是目前臨床上首選用于抗精神分裂癥的藥物之一，其與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體均有作用，能對神經系統進行雙相調節作用，具有療效好，不良反應低，可降低復發率等優點。由于精神病患者治療的特殊性，順應性高的長效注射劑具有更高的臨床價值和應用便利。長效注射微球釋藥周期長，顯著降低給藥頻率，血藥濃度平穩，藥物毒副作用低，極大提高患者的順應性。

目前，阿立哌唑長效可注射制劑的上市產品有Abilify Maintena及Aristada，由日本大冢制藥和美國Alkermes有限公司聯合研制生產。兩種制劑均為阿立哌唑微晶混懸劑，經肌肉注射在人體內保持穩定釋放，但這兩種制劑的缺陷是注射初期阿立哌唑微晶溶解進入體循環較慢，血藥濃度較低，不能達到有效治療濃度，需要在初次注射后的14天或21天內額外口服適量阿立哌唑片劑來達到治療效果。這在一定程度上降低了長效注射劑使用的便利性和患者的依從性、增加了治療的復雜性。

日本大塚公司的專利申請CN106389357A，公開的是一種阿立哌唑凍干制劑，提供了一種表現出良好分散性的、用水復配分散均勻的阿立哌唑凍干粉末。該制劑為凍干微晶混懸劑而非微球產品。同時，該制劑為保持良好的分散性對粒徑要求高，通過濕磨法對阿立哌唑及其載體進行多次研磨，易引起阿立哌唑晶型轉變從而引起藥物釋放性質改變。最終該制劑通過噴霧冷凍干燥獲得凍干制劑，用水復配肌內注射后仍不能在給藥前期達到有效治療濃度。

日本大塚公司的專利申請CN1870980A，公開的是一種控釋無菌的阿立哌唑注射劑制備方法，所述制劑由具有所需平均粒度的阿立哌唑及其載體組成。該制劑平均粒徑為1-30μm，同樣存在粒徑偏大，注射要求高等問題。并且，需要多次濕法研磨得到所需粒度的阿立哌唑微晶，制備工藝復雜，制備周期長，在制備過程中無菌環境易被破壞，不利于工業化生產。

日本大塚公司的專利申請CN101801342A，公開的是一種阿立哌唑懸浮液制備方法和凍干方法，該方法將阿立哌唑與載體混合形成初級懸浮液，用高剪切或膠磨機來粉碎，再用高壓噴射式乳化分散。制劑平均粒徑為1-10μm，需要經歷兩次粉碎過程，同樣存在制備工藝復雜，制備周期長等問題。

美國Alkermes公司的專利申請CN102133171A，公開的是一種阿立哌唑的可注射組合物而非微球產品。該制劑以濃縮藥團注射形式給藥，涉及的阿立哌唑微晶平均直徑約30-80μm之間，藥物粒徑較大，因此需要增粘劑來使混懸液中藥物顆粒始終處于懸浮狀態，穩定性差，易堵塞針頭，造成患者在注射時疼痛感明顯，同時也會造成注射困難。

中國藥科大學的專利申請CN105663057A，公開的是一種用水復配易分散的阿立哌唑凍干粉末，平均粒徑1-15μm，需要將藥物預先微粉化后與載體共同經過兩次粉碎研磨，研磨過程中易發生晶型轉變，且并未解決前期釋藥能否達到有效濃度的問題。

麗珠醫藥集團的專利申請CN108498456A，公開的是一種網狀骨架結構阿立哌唑緩釋微球及其制備方法。該專利申請涉及的制劑以二氯甲烷作為油相，載藥量范圍為65-80％，阿立哌唑填充于載體骨架小孔之中，平均粒徑小于20μm，可在給藥初期達到有效濃度。盡管麗珠醫藥集團的申請與其他在研產品相比制劑性質優良，但是其在藥物釋放性質方面仍有很大的改良空間。